KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):118-122 / www.klinickafarmakologie.cz 120 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vazebné síly: typy interakcí léčiv s molekulovými cíli v organismu bitory protonové pumpy či warfarin (10, 11). Jako příklad kovalentního inhibitoru kinázy- -receptoru pro epidermální růstový faktor (EGF) z 3. generace je uveden osimertinib indikovaný k léčbě specifických případů nemalobuněčného karcinomu plic. Na obr. 2 je patrná kovalentní vazba s cysteinem 797, dále vodíkové vazby s několika aminokyselinami (přerušovanou čarou v 2D zobrazení) a hydrofobní interakce indolového bicyklu s valinem 726 (aren-H přerušovanou čarou). Ostatní, energeticky mnohem slabší vazebné síly označujeme jako nekovalentní interakce. Pro vyvolání biologické odpovědi by rozhodně nebyla dostačující jediná interakce. Léčivo se obvykle navazuje přibližně dvěma až pěti takovými interakcemi, čímž se pevnost vazby léčiva k biologickému cíli zvyšuje (5). Iontová vazba je reverzibilní nekovalentní interakce založená na přitahování opačně nabitých funkčních skupin v molekule léčiva a v biologickém cíli zprostředkovaná elektrostatickými silami. Síla interakce je nepřímo úměrná vzdálenosti funkčních skupin a projevuje se výrazněji v hydrofobním prostředí (4). Ve vodném prostředí je zeslabená solvatací. Iontovou interakci poskytuje např. ionizovaná karboxylová kyselina ibuprofenu s argininem ve vazebném místě membránového proteinu cyklooxygenázy (Arg121 u PDB ID: 4PH9 nebo Arg120 u PDB ID: 4RS0). Dalším podtypem může být ion-dipólová interakce, která je o něco slabší a je umožněna díky elektrostatickému náboji jedné molekuly a opačně nabitému permanentnímu dipólu v jiné molekule. U této skupiny interakcí lze zmínit také kation-π interakce probíhající mezi kladně nabitou molekulou a elektronově bohatým mrakem na aromatických jádrech např. benzenu (5). Vodíková vazba (vodíkový můstek) je definována jako silná elektrostatická interakce mezi elektronově deficitním vodíkem a elektronově bohatým heteroatomem. Donorem vodíkové vazby je tedy vodík s kladným dipólovým momentem, který vzniká díky jeho vazbě na elektronově bohatý atom, a tedy odhalením kladně nabitého jádra pro další interakce. Typickým příkladem donorů jsou vodíky v hydroxy- nebo aminoskupinách. Akceptorem vodíkové vazby jsou elektronegativní atomy např. kyslík, dusík nebo fluor, resp. jejich volný elektronový pár. Pro hydroxy- a aminoskupiny je typické, že vodík této skupiny může fungovat jako donor vodíkové vazby a kyslík nebo dusík může fungovat jako akceptor jiné vodíkové vazby (angl. hydrogen bond flip-flop). U vodíkové vazby současně dochází i k částečnému překryvu interagujících atomů stejně jako je tomu u kovalentní vazby. Je to patrné z porovnání délky kovalentní vazby (0,10–0,15 nm) s délkou vodíkové vazby 0,15–0,22 nm podle zdroje (5) nebo 0,26–0,32 nm podle zdroje (12). Silnější vodíková vazba vzniká v případě, že k sobě vazby interagujících skupin přistupují pod optimálním úhlem 180 ° (5). Vodíková vazba je rovněž zodpovědná za intramolekulární vazby v sekundární, terciární a kvartérní struktuře proteinů a nukleových kyselin. Je nutné dodat, že v roce 2023 byla českými vědci publikována výpočetně-experimentální studie, která navrhla Mezinárodní unii pro čistou a užitnou chemii (IUPAC) redefinici vodíkové vazby ve smyslu rozšíření definice také na interakce hydridového vodíku, kde má vodík částečný záporný náboj (X’−Hδ−···Y’δ+ a dihydrogenová vazba X’−Hδ−···H’δ+−Z) (13). Pojmosloví v oblasti van der Waalsových sil není v odborné literatuře jednotné, proto je zde uvedena definice IUPAC. Podle ní tyto síly zahrnují interakce dipól-dipól (Keesomovy síly), interakce dipól-indukovaný dipól (Debyeovy indukční síly) a elektrostatické interakce mezi indukovanými dipóly, tj. Londonovy disperzní síly (14–16). Dipóldipólové interakce jsou založené na interakcích částečně kladně a částečně negativně nabitých oblastí v molekulách a jejich správné orientaci. Dipólové momenty permanentně přítomné v molekulách jsou dané vazbou mezi atomy s rozdílnou elektronegativitou. Pro interakce mezi indukovanými dipóly je nutná blízká přítomnost nepolárních oblastí dvou molekul. Vznik přechodného dipólu je způsoben pohybem elektronů v molekulách, Obr. 2. Krystalografická struktura osimertinibu (zeleně) navázaného kovalentně na cystein (síra cysteinu žlutou kuličkou) receptoru pro EGF (PDB ID: 7K1H) v trojrozměrném zobrazení (2A) a dvojrozměrném zobrazení s legendou (2B). Obrázky zpracovány v programu MOE 2020.0901
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=