www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2024;38(4):145-149 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 147 FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Farmakologický profil fosfomycinu peroperační profylaxe při transrektální biopsii prostaty (25). Přehled klinických dat k perorálnímu fosfomycinu nabízí např. Michalopoulos et al. (26). Nežádoucí účinky Bezpečnostní profil fosfomycinu je velmi dobrý. Problematický je zejména vysoký obsah sodíku v intravenózní formě (320 mg sodíku na 1g fosfomycinu, tj. při dávce 16–24g/den jde o přívod 5,1–7,6 g sodíku). Rizikovou populací tak budou především pacienti se srdečním a renálním selháním, plicním edémem nebo jaterní cirhózou, případně pacienti s hypertenzí a preexistující hypernatremií a kriticky nemocní (6, 12). Vysoký obsah sodíku v samotné soli fosfomycinu je také důvodem doporučení pro používání 5% či 10% glukózy jako nosného roztoku infuze, i když ve fyziologickém roztoku má fosfomycin stejnou stabilitu (27). Osmigramová dávka fosfomycinu má být ředěna do 200ml nosného roztoku, při třech denních dávkách by fyziologický roztok navýšil příjem sodíku přibližně o 2 g. Prodloužené a kontinuální infuze mohou lépe rozložit nálož sodíku v čase, nebo dokonce dosáhnout obdobné expozice fosfomycinu při použití nižší dávky. Redukce denní dávky fosfomycinu povede ke snížení příjmu sodíku. Negativní dopady hypernatremie v podobě prodloužené hospitalizace a pobytu na jednotce intenzivní péče publikovali Kollu et al. (28). Nejčastějším nežádoucím účinkem intravenózně podávaného fosfomycinu je ale hypokalemie. Předpokládá se, že vlivem fosfomycinu stoupá exkrece draslíku v distálním tubulu (5). Na místě je tedy monitoring kalemie, případná substituce draslíku. I zde se nabízí otázka prodloužení infuze ve smyslu minimalizace negativního účinku na plazmatickou koncentraci draslíku. Účinnost tohoto postupu publikovali Florent et al. V uvedeném souboru pacientů byla hypokalemie zaznamenána u 33 % pacientů při použití 30–60minutové infuze, zatímco u žádného pacienta při použití 4hodinové infuze (29). Z dalších nežádoucích účinků je to pak bolest v místě aplikace, ev. tromboflebitida (29, 30). Tromboflebitida byla asociovaná s použitím kontinuální infuze, v reakci na to byla kontinuální infuze doplněna o souběžnou infuzi Ringer-laktátu (30). Zajímavé je, že u fosfomycinu nebyl pozorován nefrotoxický potenciál (26). Incidence nežádoucích účinků spojených s perorálním fosfomycin-trometamolem je rovněž nízká. Typicky jde o nezávažné gastrointestinální nežádoucí účinky (průjem, nauzea, bolesti břicha, dyspepsie) (26). Dávkování, způsob podání Doporučené dávkování intravenózního fosfomycinu pro děti starší 12 let (s tělesnou hmotností ≥ 40 kg) a dospělé je 12–24 g/den rozdělených do 2–3 dílčích dávek. Při poklesu clearance kreatininu ≤ 40 ml/min je doporučena procentuální redukce dávky – při clearance kreatininu v rozmezí 31–40 ml/min je doporučena 30% redukce dávky, která by byla podána v případě normální renální funkce, při clearance kreatininu 21–30 ml/min je to 40% redukce, pro 11–20 ml/min je redukce 60 % a při ≤ 10 ml/min má být podáno pouze 20 % dávky (tj. 80% redukce). Vždy je ale doporučeno podat první dávku neredukovanou (21, 31). Doporučená délka infuze je v rozmezí 15–60 minut dle dávky (tj. nejméně 15/30/60 minut pro 2g/4g/8g dávku) (21). Existují ale tendence délku infuze prodloužit, a to za účelem zvýšení účinnosti (především u infekcí způsobených gram-negativními multirezistentními patogeny, hlavně P. aeruginosa, jejímž PK/PD cílem se jeví T > MIC), ale i zvýšení bezpečnosti (viz výše) (8, 13, 16, 29). Antonello a kol. například navrhují použití nasycovací dávky 8 g a poté 16–24 g/den v kontinuální infuzi pro terapii systémových infekcí, ihned ale dodávají, že je třeba režim přizpůsobit původci infekce, místě infekce a eliminačním funkcím pacienta (13). Podobné dávkování (nasycovací dávka 2–4 g a dále kontinuální infuze 16–24 g/den navrhují španělské doporučené postupy pro terapii těžkých infekcí způsobených P. aeruginosa (32). Prodloužené a kontinuální podání navrhuje i Gatti et al. pro pacienty na kontinuální dialýze (continuous renal replacement therapy, CRRT) s reziduální funkcí ledvin či vysokou rychlostí průtoku dialyzačního roztoku (33). V případě abscesových ložisek se jeví jako vhodnější dosáhnout vyšší koncentrace než délky efektu; prodloužené a kontinuální infuze tak zde nemusí být optimální (13). Stabilita fosfomycinu v roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin při 25 °C za ochrany před světlem (21). Z fyzikálně-chemického hlediska je použití prodloužené, resp. kontinuální infuze možné. Otázkou ale zůstává reálný klinický benefit, aktuálně jsou totiž dostupná pouze farmakokinetická data od zdravých dobrovolníků a simulovaná data (8, 16, 30). V případě perorálního fosfomycinu je u akutní nekomplikované cystitidy jednorázově podána 3g dávka, v případě perioperační profylaxe je podána 3g dávka před a po výkonu. Optimálně je fosfomycin-trometamol podáván nalačno, neboť souběžný příjem stravy snižuje biodostupnost (25). Použití u specifických populací Kriticky nemocní Pro populaci kriticky nemocných jsou typické změny distribučního objemu pro hydrofilní léčiva a variabilní glomerulární filtrace (v celém spektru, včetně akutního renálního selhání a augmentované renální clearance). Farmakokinetika fosfomycinu se v této populaci bude pochopitelně lišit. Popsán byl přibližně dvojnásobný distribuční objem (4, 7, 34). Nabízí se tak použití vyšších až maximálních dávek minimálně v počátku terapie (prvních 24–48 hodin), resp. nasycovací dávky, jak je tomu u jiných hydrofilních a relativně bezpečných antibiotik, s následnou redukcí dle clearance (15, 34). Obézní pacienti Dřívější studie ukazují, že u obézních pacientů je dosaženo jak nižší maximální koncentrace, tak nižší plochy pod křivkou reflektující vyšší distribuční objem i clearance. Ač je tedy fosfomycin hydrofilní léčivo, nabízí se použití vyššího dávkování minimálně v úvodu terapie k vysycení distribučního objemu podobně jako u kriticky nemocných (4). Dle populačního farmakokinetického modelu porovnávajícího obézní a neobézní pacienty neposkytovalo ani dávkování 8 g po 8 hodinách i. v. dostatečné koncentrace v čase (PK/PD cíl T > MIC), ani AUC (PK/PD cíl AUC/MIC) pro patogeny s hraniční citlivostí, pro dobře citlivé baterie s MIC ≤ 16 mg/l uvedené intermitentní dávkování dostačovalo pro dosažení stanovených
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=