KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2024;38(4):145-149 / www.klinickafarmakologie.cz 148 FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Farmakologický profil fosfomycinu PK/PD cílů u pacientů s clearance kreatininu ≤ 130 ml/min (14). Novorozenci Výhodou fosfomycinu je, že i v populaci novorozenců je jeho podání on-label, na rozdíl od řady novějších antibiotik (35). I tak je ale k dispozici omezené množství prací popisujících podání fosfomycinu novorozencům (9). Jeden z největších souborů (43 pacientů) nabízí Taylor et al. V kontextu novorozenců je nepochybně rizikový obsah sodíku v intravenózní formě, nicméně v uvedeném souboru nebyla významná toxicita zaznamenána (36). U novorozenců byl pozorován delší poločas fosfomycinu v porovnání s dospělými přičítaný především nevyzrálosti renálních funkcí a také většímu distribučnímu objemu (35). Držitel registrace doporučuje u novorozenců mladších 40 týdnů (součet gestačního a postnatálního věku) dávku 100 mg/kg/den rozdělenou do dvou dávek, pro novorozence ve věku 40–44 týdnů pak 200 mg/kg/den rozdělených do třech dílčích dávek (21). Při úpravě takto malých dávek je třeba započítávat významný vytěsňovací koeficient fosfomycinu. Děti Podobně jako u novorozenců je zde použití fosfomycinu on-label postupem. Souhrn údajů o přípravku uvádí dávku 200–300 mg/ kg/den rozdělenou do třech dílčích dávek pro kojence (do 12 měsíců věku, 10 kg), resp. 200–400mg/kg/den ve 3–4 dílčích dávkách pro děti do 12 let věku (40 kg) (21). Současně ale neuvádí žádné doporučení k úpravě dávky při snížení renálních funkcí (6, 21). Farmakokinetika fosfomycinu se u dětí významně neliší od dospělých, proto lze očekávat podobný přístup k redukci dávek při renální insuficienci (6). Traunmüller et al. doporučují na základě analýzy dosavadních farmakokinetických dat a odhadu dosažení PK/PD cíle (v tomto případě T > MIC) přehodnocení dávkovacích režimů pro děti prakticky všech věkových kategorií. Současné režimy nemusí zajistit dostatečné koncentrace pro patogeny s MIC ≥ 32 mg/l (17). Nicméně je třeba brát v úvahu, že jde o simulaci, která navíc stojí na nejednoznačně akceptovaném a extrapolovaném PK/PD cíli. Souhrn klinických zkušeností s použitím p. o. i i. v. fosfomycinu u dětí nabízí např. Tran (6). Těhotné Fosfomycin přestupuje placentární bariéru. Klinická data k použití fosfomycinu v těhotenství ale chybí (21). Fosfomycin-trometamol byl u těhotných dobře tolerován (37). Kojící Fosfomycin v malém množství přestupuje do mateřského mléka, ale díky vazbě s vápenatými ionty se nepředpokládá, že by se dobře vstřebával v gastrointestinálním traktu dítěte. Strava a kyselé prostředí rovněž absorpci limitují (38). Nicméně opatrnost je na místě, především u intravenózní formy produkující vyšší plazmatické koncentrace. Metody náhradní funkce ledvin Fosfomycin má velmi malou molekulu, minimální vazbu na plazmatické bílkoviny a poměrně malý distribuční objem, což dává naději na dobrou dialyzovatelnost. Předpoklad potvrzují již data publikovaná před 40 lety. Clearance tehdejších intermitentních eliminačních metod se pohybovala kolem 60 ml/min (39–41). Novějších dat reflektujících modernější dialyzační techniky je omezené množství, nicméně ukazují vyšší účinnost v odstraňování fosfomycinu (75 ml/min, 116 ml/min, 159,9 ml/min, 213,7 ml/min, resp. 169,1 ml/min) (41). Doporučení výrobce je tedy doplnit dávku 2 g fosfomycinu i. v. po každé dialýze, nabízí se ale myšlenka vyšší dosycovací dávky (21, 31, 41, 42). V případě CRRT se dávka fosfomycinu neliší od dávkování pro pacienty s normální funkcí ledvin (21, 31, 33). Pozorován byl prodloužený biologický poločas a s tím související vyšší expozice v porovnání s kriticky nemocnými bez CRRT (43). U pacientů s reziduální renální funkcí či při použití vyšší rychlosti průtoku dialyzačního roztoku se nabízí použití prodloužené či kontinuální infuze (33). V případě perorální lékové formy se podání u dialyzovaných pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min nedoporučuje (25, 31). Augmentovaná renální clearance S ohledem na farmakokinetiku fosfomycinu lze augmentovanou renální clearance (kreatininová clearance ≥ 130 ml/min) považovat za rizikovou z hlediska selhání terapie. Simulace potvrzující tento předpoklad především u hraničně citlivých patogenů publikovali Busse a kol. Ani při dávce 8 g po 8 hodinách formou 30minutové infuze nelze očekávat dosažení stanovených PK/PD cílů (14). Lékové interakce S ohledem na farmakokinetiku fosfomycinu jsou klinicky významné lékové interakce nepravděpodobné. Nabízí se pouze farmakodynamická interakce s dalšími léčivy snižujícími kalemii, ev. s digoxinem (5). Popisována je nezávažná léková interakce metoklopramidu a perorálního fosfomycinu vedoucí k redukci plazmatických a močových koncentrací fosfomycinu pravděpodobně v důsledku snížené absorpce při rychlejší motilitě gastrointestinálního traktu (26). Závěr Fosfomycin je baktericidní antibiotikum s širokým spektrem účinnosti, včetně ESBL produkujících kmenů, nízkou mírou zkřížené rezistence, dobrou tkáňovou distribucí a synergickým efektem s řadou antibiotik. Intravenózní fosfomycin je charakterizován nízkou incidencí nežádoucích účinků, z nichž nejčastější je hypokalmie. Pro ověření účinnosti, bezpečnosti a nastavení správné strategie dávkování jsou ale třeba kvalitní data z klinických studií, protože současná data vycházejí především z malých kohort a na nich vystavěných simulací. Optimalizaci jeho použití v kontextu prevence rozvoje rezistence napomůže také shoda na hranicích citlivosti a definice PK/PD parametrů. LITERATURA 1. PubChem. Fosfomycin [Internet]. [citován 29. srpen 2024]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/446987. 2. Cao Y, Peng Q, Li S, et al. The intriguing biology and chemistry of fosfomycin: the only marketed phosphonate antibiotic. RSC Adv. 2019;9(72):42204-42218. 3. Dijkmans AC, Ortiz Zacarías NV, Burggraaf J, et al. Fosfomycin: Pharmacological, Clinical and Future Perspectives. Antibiotics (Basel). 2017;6(4):24. 4. Trinh TD, Smith JR, Rybak MJ. Parenteral Fosfomycin for the Treatment of Multidrug Resistant Bacterial Infections: The Rise of the Epoxide. Pharmacotherapy: The Journal
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=