KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2024;38(4):156-160 / www.klinickafarmakologie.cz 158 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Molekulární mechanismy a farmakologie kanabinoidů: od teorie k praxi extracellular signal-regulated kinase) může být například regulována uvolňováním Gβγ zprostředkovaným CB1 se sníženou signalizací cAMP a fosfokinázu A (PKA), následovanou prodlouženou fází zprostředkovanou β-arrestiny (29). CB1R v CNS jsou přítomny na presynaptických zakončeních neuronů, aby omezily uvolňování neurotransmiterů, zejména gamma- -amino máselné kyseliny (GABA) a glutamátu (30). Jsou však také přítomny napříč všemi složkami plazmatické membrány, ale také intracelulárně v endozomech a mitochondriích (31). Mimo neuronů jsou CB1R exprimovány astrocyty (32), oligodendrocyty a jejich prekurzory a možná i dalšími gliovými podtypy (33). Je nutno poznamenat, že CB1R může být exprimován ve tkáních mimo CNS včetně srdce, plic, prostaty, jater, dělohy, vaječníků, varlat, chámovodu a kostí. Periferní CB1R zprostředkovávají fyziologické procesy, jako jsou gastrointestinální motilita, energetická rovnováha, reprodukce a plodnost, bolest a energetický metabolismus kosterního svalstva (34). CB1R byl postulován jako terapeutický cíl pro řadu poruch včetně nevolnosti (asociované s chemoterapií), syndromu chřadnutí spojeného s rakovinou a AIDS, bolesti, obezity, neurodegenerativních poruch a poruch souvisejících s užíváním látek (35). Tradičně se terapeutického účinku ovlivněním CB1R dosahuje hlavně aplikací exogenních sloučenin, které se vážou na ortosterické místo CB1R, kde se vážou endogenní kanabinoidy, jako je anandamid a 2-AG. Bylo však zjištěno, že agonisté nebo antagonisté zaměřující se na ortosterická místa CB1R vykazují buď psychotropní, nebo psychiatrické nežádoucí účinky (NÚ) (36). Tyto NÚ způsobily, že ortosterické ligandy CB1R jsou ve vývoji překonány a nyní jsou sledovány nové ligandy interagující s CB1R prostřednictvím nového mechanismu účinku, nejčastěji tak allosterických modulátorů vázajících se v jiném místě (37). Vytvořením odlišných aktivních konformací s CB1R lze tedy dosáhnout nových mechanismů působení od vazby ligandu po transdukci cytosolového signálu. Předběžné studie těchto alosterických modulátorů dokonce odhalily nové mechanismy účinku. Translační výzkum na preklinických modelech několika poruch ukázal, že alosteričtí CB1R agonisté a jejich analoga vykazují zajímavý příslib zesílení aktivity CB1R bez vyvolání NÚ, které se typicky vyskytují u ortosterických agonistů CB1 (38). CB2 receptor (CB2R) Dalším impulsem vývoje nových syntetických kanabinoidů bylo vytvoření molekul, které si zachovají terapeutické účinky bez výskytu NÚ. V tomto ohledu nabízí CB2R velký potenciál (39), jelikož sdílí přibližně 44 % shodné masy jako CB1R (je zde tzv. homologie aminokyselin). CB2R je převážně spojen s Gi/Go proteiny a se signálními kaskádami, které zahrnují adenylylcyklázu a cAMP, mitogenem aktivovanou proteinkinázu (MAPK) a regulaci zahrnující intracelulární vápník. Kromě toho další práce odhalily přesvědčivé důkazy CB2 agonismu s ohledem na guanosin 5‘-O-[gamma-thio]trifosfát (GTPγS), cAMP, β-arestin, pMAPK a G proteinem řízený draslíkový kanál (GIRK) (40). Celá řada agonistů prokázalo vysokou selektivitu pro CB2R, který je řídce exprimován v CNS, ale vysoce exprimován v buňkách imunitního systému. Zajímavé je, že i přes tento fakt je řada CB2 agonistů testována a klinicky hodnocena se zajímavými výsledky v léčbě různých stavů chronické bolesti (41). Endokanabinoidy a jejich enzymatická regulace CBR diskutované výše zprostředkovávají většinu psychomimetických účinků konopí. Přesto je evoluční význam CBR větší v tom, že na ně primárně působí endogenní ligandy, tzv. endokanabinoidy, které dohromady tvoří neuromodulační síť. Několik unikátních vlastností endokanabinoidního systému jej odlišuje od profilu klasického neurotransmiterového systému. Tyto rozdíly převážně zahrnují směr komunikace endokanabinoidů mezi buňkami, biosyntézu endokanabinoidů v místě a selektivitu endokanabinoidní signalizace. Například retrográdní neurotransmise odlišuje endokanabinoidy od klasických neurotransmiterů jejich uvolňováním a místem působení. Endokanabinoidy jsou totiž uvolňovány z postsynaptického neuronu a cestují retrográdně přes synaptickou štěrbinu, kde působí na presynaptické CB1R. Aktivace presynaptických CBR vede k utlumení uvolňování presynaptických neurotransmiterů, což v důsledku označuje tento systém jako neuromodulační (42). Biosyntéza endokanabinoidů se také významně liší od klasických neurotransmiterů, kdy probíhá tzv. „na vyžádání“ v reakci na zvýšený intracelulární influx Ca2+ nebo aktivaci dráhy fosfolipázy C na úrovni plazmatické membrány (43). Třetí vlastnost, tzv. signalizační specificita je definována jako funkční selektivita endogenních kanabinoidů na CBR. Zároveň anatomická a buněčná distribuce jejich biosyntetických a degradačních enzymů zprostředkují regulaci působení těchto endogenních kanabinoidů. Konopí a kanabinoidy v klinickém prostředí Dosavadní zkušenosti ukazují, že systém regulovaného konopí je bezpečnější a předvídatelnější. V mnoha studiích bylo zjištěno, že neregulované konopí je kontaminováno škodlivými pesticidy, těžkými kovy, plísněmi, mikroby nebo mykotoxiny, a přináší další problémy (44–47). Dostupné léčebné konopí může mít různé koncentrace a poměry kanabinoidů a formulace se obvykle vyznačují poměrem THC a kanabidiolu CBD. Například americký Národní institut zdraví určil, že „standardní jednotkou“ THC je 5 mg, zejména pro účely hlášení dat spojených s výzkumem (48). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) dosud schválil několik léků na bázi kanabinoidů, přičemž schválil: (i) CBD v indikaci několika dětských záchvatovitých onemocnění, (ii) dronabinol u anorexie spojené se syndromem získané imunodeficience a nauzeou a zvracením vyvolaným chemoterapií a (iii) n abilon v léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií. Existují i různé formy léčebného konopí, které je už i k dispozici v České republice, byť s určitým omezením. Chronická bolest je zřejmě nejlépe prozkoumanou indikací pro užívání léčebného konopí (49, 50) a nejčastějším stavem, pro který jsou pacienti indikováni k léčebnému konopí (51, 52). Zatímco existuje mnoho studií zkoumajících užitečnost léčebného konopí pro zvládání chronické bolesti, většina z nich má nízkou nebo střední kvalitu kvůli malé velikosti vzorku, krátkým obdobím sledování
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=