www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 13 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou novaná terapia nirmatrelvirom/ritonavirom a inhalačnými kortikoidmi v trvaní 5 dní je preferovaná v manažmente astmy (obzvlášť závažnej formy). Výhody tejto kombinovanej farmakoterapie sú preukázané a prevažujú nad rizikami spojenými s prerušením podávania inhalačných kortikoidov (29). Riziko závažných liekových interakcií sme identifikovali pri kombinácii nirmatrelviru/ ritonaviru s diazepamom, kvetiapínom, domperidónom, tamsulosínom a salmeterolom. V prípade diazepamu a kvetiapínu je ich súbežné podávanie kontraindikované podľa SmPC a liekovej databázy Lexicomp. Ide o silnú inhibíciu CYP3A4 ritanovirom, ktorá výrazne prehlbuje sedatívne účinky diazepamu a zvyšuje toxicitu kvetiapínu. Diazepam je možné podať rektálne, vtedy je nižšia závislosť od metabolizmu liečiva cestou CYP3A4, v indikácii pre urgentné ukončenie dlhotrvajúceho epileptického záchvatu (30). Pri kombinácii domperidónu s ritonavirom významne narastá riziko vzniku závažných arytmií, ktoré sú klinicky veľmi významné (31, 32, 33). Súbežné podávanie salmeterolu s nirmatrelvir/ritonavirom je vysoko rizikové, nakoľko už samotný salmeterol preukázateľne predlžuje QT interval (34) a zvyšuje riziko rozvoja ďalších kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov (palpitácie, sínusová tachykardia). Inhibícia CYP3A4 ritovavirom a následné zvýšenie plazmatickej koncentrácie salmeterolu uvedené riziká znásobuje. Riziko rozvoja závažných kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov sa pri tejto kombinácii uvádza na úrovni 15 % (34). Pri začatí liečby nirmatrelvirom/ritonavirom sa odporúča prerušiť podávanie salmeterolu a nahradiť ho bezpečnou alternatívou, napr. formoterolom. Návrat k pôvodnej medikácii je možný 5 dní od ukončenia terapie ritonavirom (34). Záver Podávanie kombinovaného antivirotika nirmatrelvir/ritonavir pacientom s chronickými ochoreniami je spojené so zvýšeným rizikom farmakoterapeutických komplikácií spôsobených liekovými interakciami. Vedomosti o mechanizme vzniku týchto interakcií, vyhodnotenie ich klinickej relevancie a návrh odporúčaných postupov na ich riešenie sú kľúčové k zabezpečeniu účinnej a bezpečnej farmakoterapie ochorenia COVID-19. Táto práca má slúžiť zdravotníckym pracovníkom na jednoduchú identifikáciu rizikových kombinácií liekov s najvyšším predpokladom interakcie a prispieť k optimalizácii farmakoterapie ambulantne liečených pacientov s ochorením COVID-19. LITERATÚRA 1. Săndulescu O, Apostolescu CG, Preotescu LL, et al. Therapeutic developments for SARS-CoV-2 infection – Molecular mechanisms of action of antivirals and strategies for mitigating resistance in emerging variants in clinical practice. Front Microbiol. 2023;14:1132501. 2. Saravolatz L, Depcinski S, Sharma M. Oral coronavirus disease 2019 antiviral drugs. Clin Infect Dis. 2023;76(1):165-171. 3. Kolář J, et al. Možnosti predchádzania a riešenia polypragmazie. Klin Farmakol Farm. 2024;38(2):76-82. 4. Súhrn charakteristických vlastností lieku Paxlovid. [Internet] [cited 2024 January 22]. Available from: https://www.sukl.sk/ hlavna-stranka/slovenska-verzia/bezpenos-liekov/vakciny/ vakciny-proti-covid-19/paxlovid-dokumenty?page_id=5792. 5. Chen N, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet. 2020;395:507-513. 6. Richardson S, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5 700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. JAMA. 2020;2052-2059. 7. Cantudo-Cuenca MD, Gutiérrez-Pizarraya A, Pinilla-Fernández, et al. Drug-drug interactions between treatment specific pharmacotherapy and concomitant medication in patients with COVID-19 in the first wave in Spain. Scien Rep. 2021;11(1):12414. 8. Marzolini C, Kuritzkes DR, Marra F, et al. Prescribing Nirmatrelvir-Ritonavir: how to recognize and manage drug-drug interactions. Ann Intern Med. 2022;175:744-746. 9. Marzolini C, Kuritzkes DR, Marra F, et al. Recommendation for the management of drug-drug interactions between the COVID-10 antiviral nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) and comedications. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(6):1191-1200. 10. Lieková databáza Lexicomp, systém společnosti Wolters Kluwer Clinical Drug Information. 11. Ontario COVID-19 Drugs and Biologics Clinical Practice Guidelines Working Group, University of Waterloo School of Pharmacy. Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid): What prescribers and pharmacists need to know. Ontario COVID-19 Science Advisory Table. 2022;3(58). https://doi.org/10.47326/ ocsat.2022.03.58.3.0. 12. Shini Rubina SK, Anuba PA, Swetha B, et al. Drug interaction risk between cardioprotective drugs and drugs used in treatment of COVID-19: A evidence-based review from six databases. Diabetes Metab Syndr. 2022;16(3):102451. 13. Azanza R J, Mensa J, González del Casltillo J, et al. Interactions listed in the Paxlovid fact sheet, classified according to risks, pharmacological groups, and consequences. Rev Esp Quimioter. 2022;35(4):357-361. 14. Lemaitre F, Grégoire M, Monchaud C, et al. SFPT Therapeutic Drug Monitoring and Treatment Personalization group (STP- -PT) of the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SFPT), French Pharmacovigilance Network (CRPV), ANRS-MIE AC-43 Clinical Pharmacology Committee, joint working group, SFPT Therapeutic Drug Monitoring and Treatment Personalization group (STP-PT) of the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SFPT), French Pharmacovigilance Network (CRPV), & ANRS-MIE AC-43 Clinical Pharmacology Committee, joint working group (2022). Management of drug-drug interactions with nirmatrelvir/ritonavir in patients treated for Covid-19: Guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SFPT). Therapie. 2022;77(5):509-521. 15. IDSA COVID-19 Treatment and management guideline panel on behalf of the Infectious Diseases Society of America. Management of Drug Interactions With Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®): Resource for Clinicians IDSA. 2022, Last Updated: May 6, 2022- Version 1.1. [Internet] Available from: http://www.idsa/idsa-paxlovid-drug-interactions-resource- -5-6-22-v1.1.pdf (idsociety.org). 16. Liverpool COVID-19 Interactions. COVID-19 Drug Interactions. 2024. [Internet] [cited 2024 January 12]. Available from: https://www.covid19-druginteractions.org/checker. 17. Súhrn charakteristických vlastností lieku Sertralin Actavis 100 mg. [Internet] [cited 2024 Jun 6]. Available from: https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/sertralin-actavis- -100-mg-636492.html#kap_5_1. 18. Marzolini C, Gibbons S, Khoo S, et al. Cobicistat versus ritonavir boosting and differences in the drug-drug interaction profiles with co-medications. J Antimicrob Chemother. 2016;71:1755-1758. 19. Boppana U, Leonard T S, Jolayemi A, et al. Drug-Drug Interactions Between COVID-19 Treatments and Psychotropic Medications: An Updated Study. Cureus. 2023;15(12):e50469. 20. Yalcin N, Allegaert K. COVID-19 and antiepileptic drugs: an approach to guide practices when nirmatrelvir/ritonavir is co-prescribed. Eur J Clin Pharmacology. 2022;78:1697-1701. 21. Penzak S, Formentini E, Alfaro R, et al. Prednisolone Pharmacokinetics in the Presence and Absence of Ritonavir After Oral Prednisone Administration to Healthy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40(5):573-580. 22. Marrone A, Nevola R, Sellitto A, et al. Remdesivir plus dexamethasone versus dexamethasone alone for the treatment of COVID-19 patients requiring supplemental O2 therapy: a prospective controlled non-randomized study. Clin Infect Dis. 2022;75(1):e403-e409. 23. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19. N Engl J Med. 2021;384:693-704. 24. Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, et al. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19. J Hosp Med. 2020;15:489-493. 25. Prescott HC, Rice TW. Corticosteroids in COVID-19 ARDS. Evidence and hope during the pandemic. JAMA. 2020; 324:1292-1295. 26. Štefan M, Chrdle A, Husa P, Beneš J, Dlouhý P. Covid-19: diagnostika a léčba. Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP (verze 06/10/2022). [Internet] Available from: https://infektologie.cz/Covid2019/DPcovid-19_SIL_0421.pdf. 27. Wagner C. Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19: Equity-related analyses and update on evidence. Cochrane Database Syst Rev. 2022;17;11(11):CD014963. 28. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic absorption of inhaled corticosteroids from a metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax. 1991;46:891-894. 29. Carr TF, Fajt ML, Kraft M. Treating asthma in the time of COVID-19. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(4):809-817. 30. Noyman I, Ekstein D, Fahoum F. Using nirmatrelvir/ritonavir in patients with epilepsy: Anupdate from the Israeli chapter of the International League Against Epilepsy. Epilepsia. 2022;63:1276-1278. 31. Woosley RL, Heise CW, Romero KA (www.CredibleMeds. org). QTdrugs List. [18. 5. 2017]. AZCERT, Inc., 1822 Innovation Park Dr., Oro Valley, AZ 85755, USA. 32. Rossi M, Giorgi G. Domperidon and long QT syndrome. Curr Drug Saf. 2010;5:257-262. 33. Doggrell SA, Hancox JC. Cardiac safety concerns for domperidone, an antiemetic and prokinetic, and galactogogue medicine. Expert Opin Drug Saf. 2014;13:131-138. 34. Guhan AR, et al. Systemic effects of formoterol and salmeterol: a dose-response comparison in healthy subjects. Thorax. 2000;55:650-656.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=