www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):22-33 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 25 HLAVNÍ TÉMA Farmakokinetické lékové interakce přímo působících perorálních antikoagulancií 1,27násobné (1,16−1,39 na 95% hladině spolehlivosti), 1,24násobné riziko bylo v případě edoxabanu (1,06−1,45 na 95% hladině spolehlivosti) a 1,25násobné bylo v případě rivaroxabanu (1,16−1,34 na 95% hladině spolehlivosti). Nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly rizika vzniku krvácení v případě pacientů léčených dabigatran-etexilátem, u kterých bylo riziko vzniku krvácení 1,07násobné (0,94−1,23 na 95% hladině spolehlivosti). Z výsledků analýzy dat obsažených v databázi FAERS vyplynula prakticky stejná zjištění (27). Farmakovigilanční signál velkého krvácení byl v případě apixabanu nalezen při souběžném podávání klarithromycinu s ROR 1,60 (1,16−2,20 na 95% hladině spolehlivosti) nebo posakonazolu s ROR 2,69 (1,37−5,28 na 95% hladině spolehlivosti). V případě dabigatran- -etexilátu se jednalo o souběžné podávání s azithromycinem s ROR 4,06 (2,77−5,95 na 95% hladině spolehlivosti), flukonazolem s ROR 2,26 (1,52−3,37 na 95% hladině spolehlivosti), itrakonazolem s ROR 7,52 (1,51−37,46 na 95% hladině spolehlivosti) nebo ketokonazolem s ROR 2,06 (1,25−3,41) a v případě rivaroxabanu se jednalo o souběžné podávání s itrakonazolem s ROR 3,58 (1,30−9,85 na 95% hladině spolehlivosti). Souběžné užívání induktorů P-glykoproteinu bylo spojeno s 1,31násobným zvýšením rizika vzniku cévní mozkové příhody (1,03−1,68 na 95% hladině spolehlivosti), avšak beze změny rizika mortality ze všech příčin. Induktory P-glykoproteinu mohou přispět ke snížení účinnosti DOAC, případně vést k selhání terapie. To platí zejména pro rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin. U pacientů léčených DOAC bylo souběžné užívání protizáchvatových léků modulujících aktivitu P-glykoproteinu (a CYP3A4) spojeno s 1,28násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody (1,05−1,57 na 95% hladině spolehlivosti). Navíc souběžné podávání fenytoinu bylo spojeno s 1,34násobným zvýšením mortality ze všech příčin (1,07−1,68 na 95% hladině spolehlivosti). Totéž bylo prokázáno i pro pacienty souběžně užívající kyselinu valproovou, u kterých riziko nárůstu mortality dosáhlo 1,38 (1,10−1,74 na 95% hladině spolehlivosti). Jako „perpetrátor“ lékových interakcí na podkladě ovlivnění transportu jiných léků přímá perorální antikoagulancia patrně nevystupují. Z dosud provedených klinických studií vyplývá, že případně změny farmakokinetických vlastností příslušného „oběť“ léku jsou malé a klinicky nevýznamné. To se týká např. lékové interakce dabigatran-etexilát – digoxin (87), ve které souběžné podávání obou léků vedlo ke zvýšení plochy pod křivkou digoxinu o 14 % (5−23 % na 90% hladině spolehlivosti), což není považováno za klinicky významné. Apixaban, na rozdíl od dabigatran-etexilátu, podle Frost et al. (2017) (28) způsobil snížení plochy pod křivkou digoxinu o 10% (4−16% na 90% hladině spolehlivosti). V uvedené práci je též popsáno, že apixaban snížil plochu pod křivkou atenololu, a to o 15 % (8−22 % na 90% hladině spolehlivosti). Mechanismus snížení expozice atenololu zatím není znám, nelze vyloučit, že spočívá v inhibici influxu hydrofilního atenololu, který se vstřebává právě cestou influxních transportních systémů OATP2B1 a OATP1A2. Jednotlivá přímo působící perorální antikoagulancia Dabigatran-etexilát Dabigatran-etexilát třída BDDCS 4 lipofilita 5,17 rozpustnost ve vodě 0,00466 mg/ ml vliv genetického polymorfismu CES1 ano vliv genetického polymorfismu CES2 ne vliv genetického polymorfismu BCRP ne vliv genetického polymorfismu P-glykoproteinu ano interakční potenciál střední V metaanalýze farmakogenetických studií Shi et al. (2023) (29) bylo zjištěno, že v případě přímých perorálních antikoagulancií jsou jejich farmakokinetické vlastnosti ovlivněny polymorfismy P-glykoproteinu (rs1045642 nebo rs1045642), CYP3A5 (rs776746) a polymorfismy CES1 (rs2244613). Přehledně byl vliv genetických polymorfismů všech přímých perorálních antikoagulancií popsán v systematickém přehledu Raymond et al. (2021) (30). K účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu se vztahují polymorfismy CES1 a P-glykoproteinu. Po perorálním podání se dabigatran- -etexilát extenzivně deesterifikuje již ve střevě cestou CES1 a proces deesterifikace je ukončen v játrech cestou CES2 (31), aktivita CES2 tak má v procesu tvorby dabigatranu kritickou roli (32). Dabigatran-etexilát ani jeho aktivní metabolit dabigatran nejsou substráty žádného z isoenzymů cytochromu P-450 (33). Tato informace ale nemusí platit při podání velmi nízké dávky dabigatran-etexilátu. Nedávno se totiž ukázalo, že podání mikrodávky dabigatran-etexilátu (0,375 mg) je spojeno s minimálním, avšak měřitelným efektem aktivity CYP3A4 na jeho osud (3). Dabigatran se cestou UGT2B15 s menším přispěním UGT1A9 a UGT2B7 z části metabolizuje, za vzniku 1-O, 2-O, 3-O a 4-O-glukuronidu, všechny čtyři glukuronidy dabigatranu mají obdobnou antikoagulační aktivitu jako dabigatran (34). Polymorfismus CES1, konkrétně rs71647871, ovlivňuje účinnost dabigatran- -etexilátu, viz Shi et al., 2016 (35). Naproti tomu zatím nebylo prokázáno, že by polymorfismus CES2 měl vliv na účinnost a bezpečnost dabigatran-etexilátu (36). Pokles tvorby dabigatranu byl ale citlivější na inhibici CES2 verapamilem, jehož inhibiční aktivita vůči CES2 vyjádřená jako IC50 činí 3,4 μM než inhibici CES1 navozenou diltiazemem, jehož inhibiční aktivita vůči CES1 vyjádřená jako IC50 činí 9,1 μM. Z výsledků studie in vitro se ukazuje, že aktivita CES2 hraje klíčovou roli při tvorbě dabigatranu a že variabilita aktivity CES2 je významným determinantem terapeutické odpovědi (32). Dabigatran-etexilát je citlivý substrát P-glykoproteinu a polymorfismus tohoto transportního systému má vliv na účinnost a zejména bezpečnost terapie dabigatran- -etexilátem (37). Inhibice nebo indukce P-glykoproteinu je nejčastějším mechanismem farmakokinetických lékových interakcí dabigatran-etexilátu. V případě inhibice reverzibilními inhibitory jsou důsledky těchto lékových interakcí značně závislé na časovém odstupu podání inhibitoru a dabigatran-etexilátu a na síle inhibitoru. Podání substrátu (dabigatran- -etexilát) 2 hodiny před podáním inhibitoru P-glykoproteinu (verapamil) relevantní lékovou interakci nevyvolá. Současné podávání substrátu a inhibitoru nebo podání substrátu po předchozím podání inhibitoru vede k relevantní lékové interakci, jak je vidět v grafu 1.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=