KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):22-33 / www.klinickafarmakologie.cz 26 HLAVNÍ TÉMA Farmakokinetické lékové interakce přímo působících perorálních antikoagulancií Z grafu 1 vyplývá, že opakované podávání inhibitoru P-glykoproteinu (dronedaronu) má mírně vyšší inhibiční efekt ve srovnání s jednorázovým podáním inhibitoru. Souběžné podávání dronedaronu považuje držitel rozhodnutí o registraci dabigatran-etexilátu za kontraindikované a při souběžném podávání verapamilu považuje za nezbytné snížení dávek dabigatran-etexilátu z obvyklých terapeutických dávek 150 mg 2krát denně na 110 mg 2krát denně a z obvyklých profylaktických dávek 220 mg 1krát denně na 150 mg (2 tobolky po 75 mg) 1krát denně. Těmito doporučeními držitele rozhodnutí o registraci je nezbytné se řídit. Indukce P-glykoproteinu silným induktorem rifampicinem vede ke snížení expozice dabigatranu o 65 % (51). K úplné deindukci P-glykoproteinu dochází pomalu a původní aktivity P-glykoproteinu není dosaženo ani za 14 dnů po ukončení podávání rifampicinu, jak je vidět z grafu 2. Držitel rozhodnutí o registraci k souběžnému podávání dabigatran-etexilátu se silnými induktory P-glykoproteinu uvádí, že je třeba se mu vyhnout. Dabigatran je substrát MATE1 a MATE2K (15) s Km 4,0 μM, respektive 8,0 μM. Zatím není známo, zda inhibitory MATE snižují renální eliminaci dabigatranu a tím zvyšují jeho expozici a účinek. Rivaroxaban Rivaroxaban třída BDDCS 2 lipofilita 1,74 rozpustnost ve vodě 0,01 mg/ ml vliv genetického polymorfismu CYP2J2 ne/ano vliv genetického polymorfismu CYP3A5 ne vliv genetického polymorfismu BCRP ano vliv genetického polymorfismu P-glykoproteinu ano interakční potenciál střední Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu je závislá na genetickém polymorfismu P-glykoproteinu (52, 53). Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu také ovlivňuje polymorfismus NAT2 (54). Riziko krvácení je v případě rivaroxabanu zvýšeno u polymorfismů, které jsou spojeny se sníženou aktivitou P-glykoproteinu, např. rs4148732, kde riziko krvácení dosahuje 1,39 (1,02−1,90 na 95% hladině spolehlivosti). Podle výzkumníků společnosti Bayer (4) je 18 % rivaroxabanu metabolizováno cesTab. 6. Lékové interakce dabigatran-etexilátu s inhibitory P-glykoproteinu perpetrátor ↑ AUC ↑ Cmax ↑ Cthrough zdroj kontraindikace souběžného podávání cyklosporin − − − − dronedaron 136 % 125 % – FDA Pradaxa® (39) itrakonazol 86 % 106 % − Rohr et al., 2022 (40) ketokonazol 1. den 135 % 138 % – BI Trial No. 1160.101 Synopsis, 2009 (41) ketokonazol 8. den 153 % 149 % – glekaprevir/pibrentasvir 138 % 105 % – Kosloski et al., 2019 (42) snížení dávky ze 300 mg/den na 220 mg/den nebo 150 mg/ den dle indikace amiodaron 60 % 50 % – SPC ČR Pradaxa® (43) chinidin 53 % 56 % – FDA Pradaxa® (39) verapamil hodinu před 143 % 179 % – Härtter et al., 2013 (38) verapamil současně 108 % 129 % – verapamil 2 hodiny po 18 % 12 % – bez vyjádření držitele, respektive bez nutnosti změnit dávku§) daklatasvir 27 % 65 % – FDA Daklinza® darunavir/kobicistat 88 % 99 % − SPC ČR: Rezolsta® darunavir/ritonavir − − 447 % Testa et al., 2020 (44) flukonazol 27 % 3 % − Rohr et al., 2022 (40) isavukonazol 51 % 59 % − Rohr et al., 2022 (40) klarithromycin 60 % 49 % − Delavenne et al., 2012 (45) klarithromycin 100 % 80 % − Gouin-Thibault et al., 2017 (84) klopidogrel 35 % 32 % − Härtter et al., 2013 (46) kobicistat *) 74 % 140 % − Kumar et al., 2017 (47) 110 % 127 % – Brooks et al., 2017(48) lopinavir/ritonavir − − 364 % Testa et al., 2020 (44) nirmatrelvir/ritonavir 95 % 133 % – Cox et al., 2023 (49) posakonazol 110 % 115 % − Rohr et al., 2022 (40) ritonavir 15 % 13 % – Kumar et al., 2017 (47) sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir 161 % 187 % – FDA Vosevi® tikagrelor 73 % 95 % – Wang et al., 2020 (50) šedě podbarvené řádky znázorňují kontraindikované podávání obou léku podle příslušného držitele rozhodnutí o registraci; *) kontraindikace dále platí pro následující kombinované přípravky obsahující kobicistat: Genvoya®, Strilbid® a Symtuza® §) Upozornění: rozhodnutí o změně dávky dabigatranu se opírá i o další rizikové faktory dotyčného pacienta, například snížení funkce ledvin, vysoký věk nebo hmotnost nižší než 60 kg Graf 1. Léková interakce dabigatran-etexilát – verapamil a dabigatran-etexilát – dronedaron (38, 39) 18 % 108 % 143 % 30 % 174 % 114 % 136 % 114 % 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % 120 % 140 % 160 % 180 % 200 % 2 hodiny po dabigatranu současně 1 hodinu před dabigatranem jednorázově opakovaně verapamil dronedaron Graf 2. Léková interakce dabigatran-etexilát – rifampicin (51) -65 % -20 % -20 % -70 % -60 % -50 % -40 % -30 % -20 % -10 % 0 % souběžně 7 dnů po ukončení 14 dnů po ukončení
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=