www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):22-33 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 29 HLAVNÍ TÉMA Farmakokinetické lékové interakce přímo působících perorálních antikoagulancií významným změnám farmakokinetických vlastností apixabanu, což je ostatně ve shodě s důsledky polymorfismů P-glykoproteinu a BCRP, jak je uvedeno výše. Podle některých autorů je v případě apixabanu (na rozdíl od dabigatran-etexilátu) pro důsledky lékových interakcí mnohem významnější inhibice nebo indukce jaterních či renálních transportérů P-glykoproteinu nebo BCRP, intestinální aktivita těchto transportérů má mnohem menší význam (14). Vedle výše uvedeného je třeba doplnit, že apixaban by mohl působit jako perpetrátor lékových interakcí, neboť má inhibiční efekt vůči některým transportním systémům. Především působí in vivo jako inhibitor OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2K (68). Apixaban inhibuje in vitro také OAT3, OATP1B1 a OATP1B3 (80). Zda má toto zjištění klinický význam není dosud známo. Edoxaban Edoxaban třída BDDCS 4 lipofilita 1,61 rozpustnost ve vodě 0,0114 mg/ ml vliv genetického polymorfismu BCRP ne vliv genetického polymorfismu P-glykoproteinu ne interakční potenciál nízký Nebylo zatím prokázáno, že by účinnost a bezpečnost edoxabanu byla závislá na genetickém polymorfismu P-glykoproteinu (rs1045642) a OATP1B1 (81). V případě OATP1B1 sice snížená aktivita transportu (rs41491C56) vedla ke zvýšení expozice aktivnímu metabolitu M4, avšak jeho podíl na celkové cirkulující anti-Xa aktivitě je menší než 10 %, a proto tyto změny nemají žádný klinický význam. Edoxaban se přibližně z jedné třetiny metabolizuje, a to třemi hlavními cestami (5). Část edoxabanu (přibližně 10 %) se metabolizuje cestou CES1 za vzniku aktivního metabolitu M4, další část (přibližně 4 %) se metabolizuje cestou CYP3A4 a CYP3A5 na aktivní metabolity M5, M6 a M7 a poslední část se metabolizuje glukuronizací. Celkový podíl metabolitů činí přibližně 32 %, přičemž 68 % podané dávky edoxabanu podléhá exkreci v nezměněné formě. Edoxaban je „oběť“ lék pro lékové interakce založené na mechanismu inhibice transportního systému P-glykoproteinu, viz Corsini et al., 2020 (19). Souběžné podávání inhibitorů P-glykoproteinu (cyklosporin, dronedaron, erythromycin, ketokonazol) je podle držitele rozhodnutí o registraci (SPC Lixiana®, 5/2023) důvodem pro snížení dávky edoxabanu z obvyklých 60 mg 1krát denně na 30 mg 1krát denně. V případě dalších inhibitorů P-glykoproteinu (amiodaron, chinidin, klarithromycin nebo verapamil) není podle držitele rozhodnutí o registraci třeba dávku edoxabanu redukovat, ale pouze zachovávat blíže neupřesněnou opatrnost. Závěrečné poznámky k lékovým interakcím přímo působících perorálních antikoagulancií DOAC mají značné množství lékových interakcí, některé z nich jsou zatím stále ještě kontroverzní. Často se lze setkat s tvrzením, že mají výrazně méně lékových interakcí ve srovnání s warfarinem. Toto tvrzení je s největší pravděpodobností spíše přáním než realitou, i když v případě výše uvedených 257 protinádorových léků a léků používaných jako podpůrná terapie (8) platí, takže i v této oblasti zatím přetrvává kontroverze. Na druhou stranu jsou farmakodynamické lékové interakce shodné pro warfarin i DOAC a počet známých potenciálních farmakokiTab. 9. Lékové interakce edoxabanu s inhibitory CYP3A4/P-glykoproteinu perpetrátor ↑ AUC ↑ Cmax ↑ Cthrough zdroj snížení dávky edoxabanu z 60 mg na 30 mg cyklosporin 73 % 74 % − SPC Lixiana dronedaron 85 % 46 % − Mendell et al., 2013 (82) erythromycin 85 % 68 % − Parasrampuria et al., 2016 (5) ketokonazol 87 % 89 % − Parasrampuria et al., 2016 (5) beze změny dávky edoxabanu §) amiodaron 40 % 66 % − Mendell et al., 2013 (82) chinidin 77 % 77 % − Mendell et al., 2013 (82) klarithromycin 53 % 27 % − Lenard et al., 2024 (83) verapamil 53 % 53 % − Mendell et al., 2013 (82) bez vyjádření držitele darunavir/ritonavir − − 447 % Testa et al., 2020 (44) flukonazol 27 % 3 % − Rohr et al., 2022 (40) isavukonazol 51 % 59 % − Rohr et al., 2022 (40) itrakonazol 86 % 106 % − Rohr et al., 2022 (40) kobicistat 74 % 140 % − Mikus et al., 2020 (65) lopinavir/ritonavir − − 364 % Testa et al., 2020 (44) posakonazol 110 % 115 % − Rohr et al., 2022 (40) vorikonazol 26 % 27 % − Mikus et al., 2020 (65) §) Upozornění: rozhodnutí o změně dávky edoxabanu záleží též na přítomnosti dalších rizikových faktorů u konkrétního pacienta, například snížená funkce ledvin, vysoký věk nebo hmotnost nižší než 60 kg Tab. 8. Lékové interakce apixabanu s inhibitory CYP3A4/P-glykoproteinu perpetrátor ↑ AUC ↑ Cmax ↑ Cthrough zdroj nedoporučené kombinace itrakonazol 42 % 45 % − Rohr et al., 2022 (40) ketokonazol 99 % 62 % − Frost et al., 2015 (76) posakonazol 62 % 58 % − Rohr et al., 2022 (40) ritonavir − − − − vorikonazol 33 % 15 % − Mikus et al., 2020 (65) bez vyjádření držitele, respektive bez nutné změně dávky §) almonertinib *) 187 % 169 % − Wang et al., 2023 (68) cyklosporin 19 % 43 % − Bashir et al., 2018 (20) darunavir/ritonavir − − 231 % Testa et al., 2020 (44) diltiazem 40 % 31 % − Frost et al., 2015 (76) dronedaron 46 % − − Wen et al., 2022 (67) emtricitabin/tenofoviralafenamid/elvitegravir/ kobicistat 66 % 60 % − Mikus et al., 2020 (65) flukonazol 10 % 4 % − Rohr et al., 2022 (40) klarithromycin 60 % 30 % − Garonzik et al., 2019 (85) *) neklinická studie provedená s potkany. §) Upozornění: rozhodnutí o změně dávky apixabanu se opírá i o další rizikové faktory dotyčného pacienta, například snížení funkce ledvin, vysoký věk nebo hmotnost nižší než 60 kg
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=