www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):34-43 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 41 HLAVNÍ TÉMA Lékové interakce DOAC a protizáchvatových léků je 13–19 hodin (DrugBank). Může způsobit pokles účinnosti DOAC, zároveň ale může zvýšit četnost krvácivých komplikací. Pokles účinnosti DOAC může být vysvětlen indukcí CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu s následným poklesem p. k. DOAC, zatímco zvýšení četnosti krvácivých komplikací může být vysvětleno antiagregační schopností kyseliny valproové (29). Plazmatické koncentrace: Ve studii Ranzato et al. (2024) (7) (viz graf 4 výše) byly zjištěny subterapeutické p. k. DOAC u 1 ze 9 pacientů užívajících současně kyselinu valproovou a supraterapeutické p. k. DOAC též u 1 z 9 pacientů. Pokles účinnosti DOAC: V izraelské studii Gronich et al. (2021) (8), viz výše, současné užívání kyseliny valproové současně s kterýmkoli DOAC bylo spojeno se zvýšením tromboembolických příhod 2,38krát (1,37–4,12 na 95% hladině spolehlivosti, p = 0,002). Byl popsán případ muže ve věku 30 let (30), který dlouhodobě užíval kyselinu valproovou v denních dávkách 2000mg a lamotrigin 200mg. Postupně prodělal 3 záněty hlubokých žil, byla u něj zjištěna trombofilie a bylo zahájeno podávání rivaroxabanu v dávkách 15mg a poté 20 mg denně, ale jeho plazmatické koncentrace stále zůstávaly na subterapeutické úrovni: Cmin rivaroxabanu 8,5 ng/ml a Cmax rivaroxabanu 53,9. Proto bylo podávání kyseliny valproové postupně ukončeno a denní dávky lamotriginu (který neinteraguje) byly zvýšeny na 400 mg. Následoval vzestup plazmatických koncentrací rivaroxabanu, Cmin na 16,02 ng/ml a Cmax na 130,76 ng/ml, což bylo shledáno jako dostatečné k profylaxi dalších trombotických onemocnění. Krvácivé příhody: Ve výše zmíněné studii Wang et al, 2020 (20) nad databází národního zdravotního pojištění na Tchaiwanu u pacientů léčených DOAC a kyselinou valproovou bylo zjištěno 2,96krát (2,24–3,90 na 95% hladině spolehlivosti) vyšší riziko velké krvácivé příhody než u pacientů léčených samotnými DOAC (viz tabulky 6, a 7). Vyšší bylo zejména riziko intrakraniálních krvácení. Držitel registračního rozhodnutí pro přípravek Depakine Chrono (kyselina valproová) v ČR (31) uvádí mezi jejími častými nežádoucími účinky i krvácení. Držitel registračního rozhodnutí pro přípravek Xarelto® (rivaroxaban) v ČR (32) se o možné interakci s kyselinou valproovou nezmiňuje. Uvádí však, že podávání rivaroxabanu, podobně jako jiných antitrombotik, není doporuč eno u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti souč asně léčeni inhibitory agregace trombocytů , protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krvácení. Ve studii Ip et al. (2022) (17) (viz výše) bylo zjištěno zvýšení mortality při podávání DOAC a kyseliny valproové, a to 1,38krát (1,10–1,74 na 95% hladině spolehlivosti). Lékové interakce DOAC s levetiracetamem Současné informace o působení levetiracetamu na DOAC jsou dosud neúplné. DrugBank neuvádí, že by levetiracetam indukoval CYP3A4 nebo P-gp, SPC přípravku Keppra (levetiracetam) v ČR (33) uvádí slabou indukci CYP3A4, která není klinicky významná. Ve studii Ranzato et al. (2024) (7) (viz graf 4 výše) byly zjištěny subterapeutické p. k. DOAC u 1 ze 13 pacientů užívajících levetiracetam a supraterapeutické p. k. DOAC u 2 ze 13 takových pacientů. Ve studii Mavri et al. (2023) (34) nad databází záznamů kliniky pro pacienty léčené antikoagulanciemi v Lublani (Slovinsko) bylo v letech 2012–2021 identifikováno 21 pacientů, kteří byli léčeni DOAC a současně i levetiracetamem. K nim bylo přiřazeno 66 pacientů, kteří užívali DOAC bez současného užívání léků ovlivňujících aktivitu CYP3A4 a/nebo P-gp (kontrolní skupina). Dávkování DOAC bylo v obou skupinách srovnatelné. Ve skupině s levetiracetamem nebyl zjištěn výskyt subterapeutických plazmatických koncentrací DOAC s jednou výjimkou, která byla způsobena nižším dávkováním DOAC. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl hodnot minimálních plazmatických koncentrací jednotlivých DOAC (dabigatran, apixaban, rivaroxaban). Ani v další malé studii Goldstein et al. (2024) (13) nebyl pozorován vzestup plazmatických koncentrací apixabanu nebo rivaroxabanu při podávání levetiracetamu. V belgické studii (52) bylo podávání levetiracetamu spolu s kterýmkoli DOAC spojeno s rizikem ischemické cévní mozkové příhody ve výši 1,45 (1,02–2,07 na 95% hladině spolehlivosti. V izraelské studii (8), viz výše, bylo současné užívání levetiracetamu současně s kterýmkoli DOAC spojeno se zvýšením tromboembolických příhod 2,26krát (1,13–4,54 na 95% hladině spolehlivosti, p = 0,021). Ve studii Wang et al. (2020) (20) , viz výše, tabulky 6–8, byl zaznamenán statisticky významný vzestup krvácivých příhod. Je pozoruhodné, že ve velké populační studii Giner-Soriano et al. (2021) (35) uskutečněné v Katalánsku (Španělsko) bylo podávání levetiracetamu spojeno se zdaleka nejvyšším výskytem ischemických cévních mozkových příhod ze všech protizáchvatových léků i bez toho, že by byly současně podávány DOAC, riziko takových příhod činilo 3,3 (2,8–4,0 na 95% hladině spolehlivosti). Ještě vyšší riziko bylo spojeno u podskupiny pacientů, kterým byl levetiracetam podáván v monoterapii, a to 5,1 (3,7–6,9 na 95% hladině spolehlivosti). Ve studii Ip et al. (2022) (17) v Hong Kongu v letech 2015–2020 levetiracetam podávaný s DOAC pacientům s fibrilací síní a s epilepsií (n = 643) byl spojen s poněkud vyšší roční incidencí ischemických CMP (6,0 % oproti 3,9 % užívajících neinteragující protizáchvatové léky) a venózního tromboembolismu (3,8 % oproti 3,0 %), avšak tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Držitel registračního rozhodnutí pro přípravek Keppra (levetiracetam) v ČR (33) se o interakcích s DOAC ani s jinými antikoagulancii nezmiňuje, mezi méně častými nežádoucími účinky uvádí trombocytopenii. Z výše uvedeného vyplývá, že současné informace o případné interakci levetiracetamu s DOAC nejsou zcela konzistentní. Lékové interakce DOAC s ostatními protizáchvatovými léky Zatímco u výše zmíněných AC jsou objektivní informace o jejich interakcích s DOAC do jisté míry dostupné, informace o interakcích ostatních AC jsou nedostatečné. Držitelé registračních rozhodnutí DOAC se o těchto lécích nezmiňují, v některých případech však lze využít analogie s interakcemi zmíněnými v SPC nebo ze studií interakcí s léčivy s podobnými metabolismem či transportem. V tabulce 8 jsou uvedeny ostatní AC, které ovlivňují do jisté míry aktivitu CYP3A4 a /nebo P-gp, s dostupnými informacemi. Na závěr je třeba zopakovat, že naše vědomosti o lékových interakcí DOAC a AC
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=