KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):44-51 / www.klinickafarmakologie.cz 46 HLAVNÍ TÉMA Interakce léků užívaných k terapii hyperaktivního močového měchýře Také recentní souhrnná práce autorů Rube et al. (2023) (8) ukazuje, že převážná většina studií zařazuje A-OAB mezi léky se silným anticholinergním účinkem, a to jak oxybutynin, tak i tolterodin, solifenacin, darifenacin i fesoterodin. Ve studii Bishara et al. (2021) (9) bylo u seniorů podávání tolterodinu nebo oxybutyninu po dobu 2 let spojeno s poklesem kognitivních funkcí, avšak podávání darifenacinu, fesoterodinu, solifenacinu nebo trospia nikoliv. V jiné studii Matta et al. (2022) (10) však podávání solifenacinu i darifenacinu bylo spojeno s vyšším rizikem demence než u pacientů užívajících mirabegron, a to jak v intervalu do 6 měsíců, tak do 1 roku od zahájení podávání takových léků. Prodloužení QT intervalu Ve studii autorů Özmen et al. (2015) (11) byla popsána kazuistika 84letého pacienta s diabetes mellitus 2. typu, který byl léčen metforminem v denních dávkách 2000mg denně a atorvastatinem 10 mg. Pro močovou inkontinenci byla zahájena terapie solifenacinem v dávkách 10mg denně. Po 15 dnech současného podávání musel být pacient hospitalizován pro výskyt krátkodobých synkop, při přijetí došlo k náhlému bezvědomí. Diagnostikována byla setrvaná komorová tachykardie, kterou bylo nutno zrušit kardioverzí. Poté byl zaznamenán sinusový rytmus s QTc 548 ms (výrazné prodloužení). V následujících 4 hodinách se opakovaly ataky komorové tachykardie, bylo nutno zavést trvalou kardiostimulaci, po ukončení terapie solifenacinem se stav postupně upravil a interval QTc se zkrátil na 420 ms. Další podobnou kazuistiku publikoval Asajima et al. (2008) (12): u 81leté ženy léčené amiodaronem bylo zahájeno podávání solifenacinu 5 mg denně, po 14 dnech žena dvakrát upadla do bezvědomí. Interval QTc byl prodloužen z původních 360 ms na 580 ms a byla zachycena arytmie torsade de pointes, kterou bylo nutno zrušit kardioverzí. Podávání solifenacinu bylo ukončeno a poté k žádné podobné epizodě nedošlo. Držitel rozhodnutí o registraci solifenacinu doporučuje opatrnost při podávání dalších léků prodlužujících QT interval, neboť při takové kombinaci může (velmi vzácně) dojít k výskytu potenciálně fatální komorové arytmie torsade de pointes (TdP). Dalšími rizikovými faktory pro vznik TdP jsou zejména hypokalemie, bradykardie a poškození srdečního svalu. Prodloužení QT intervalu, respektive vznik TdP, se může vyskytnout v zásadě v každém věku zhruba u třetiny pacientů zpravidla při kumulaci rizikových faktorů. Podobné doporučení uvádí i držitel registračního rozhodnutí pro Toviaz (fesoterodin), i když tento, na rozdíl od solifenacinu, není uveden v seznamu léků prodlužujících interval QT na portálu DrugBank® (13) ani na seznamu léků, které mohou vyvolat arytmii TdP na portálu CredibleMeds® (14). Riziko vzniku TdP je u solifenacinu podmíněno ještě přítomností dalších rizik pro vznik arytmie TdP u dotyčného pacienta. Podrobnější informace k této problematice jsou uvedeny v publikaci Suchopár et al. (2023) (15). Ve studiích s oxybutyninem autorů Hussain et al., (1996) (16) i s darifenacinem autorů Serra et al. (2005) (17) bylo prokázáno, že tyto léky interval QT neprodlužují a prodloužení QT nebylo pozorováno ani při podávání trospia, viz Breuel et al. (1993) (18). V dalších dvou studiích autorů Donath et al, 2011(19) u 24 zdravých žen a 25 mužů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), kteří jevili EKG známky po prodělaném transmurálním infarktu myokardu, nebyl zjištěn vliv propiverinu na délku QTc intervalu, a to ani po podání jednorázové dávky propiverinu 30 mg, ani při podávání opakovaných dávek 15 mg propiverinu 3krát denně po dobu 6 nebo 13 dnů. Farmakokinetické interakce anticholinergik užívaných u OAB Tabulka 1 ukazuje míru citlivosti jednotlivých A-OAB vůči inhibitorům, respektive induktorům CYP3A4, CYP2D6 a vybraným transportérům. Výčet nejčastěji se vyskytujících inhibitorů zmíněných enzymů a transportéru P-gp je uveden v tabulce 2. Z tabulky 1 vyplývá, že nejzávažnější interakce s inhibitory CYP3A4 lze očekávat u darifenacinu, což bylo potvrzeno v klinických studiích, jejichž výsledky jsou uvedeny v grafu 4. Pro propiverin nebyly dosud výsledky podobné studie publikovány. Údaje v grafu 4 ukazují zvýšení AUC u všech zkoumaných A-OAB kromě trospia, které tímto způsobem neinteraguje. U ostatních A-OAB bylo zvýšení AUC způsobeno současným podáváním silných inhibitorů CYP3A4: V případě oxybutyninu byl ve studii Lukkari et al. (1997) (21) podáván itrakonazol 200 mg denně, u ostatních A-OAB byl podáván ketokonazol zpravidla Tab. 1. Citlivost anticholinergik užívaných k terapii OAB k působení inhibitorů různých enzymů a P-gp, podle Suchopár et al. (2020) (20) Léčivá látka Název* Substrát Prodloužení intervalu QT CYP3A4 CYP2D6 P-gp Oxybutynin Uroxal ++ − − − Propiverin Mictonorm ++ − + − Solifenacin Vesicare +++ − − + Trospium** Spasmed − + ? − Darifenacin Emselex +++ + ++ − Fesoterodin*** Toviaz ++ ++ − (+) *Název přípravku, který měl v roce 2023 nejvyšší spotřebou **Trospium chlorid je metabolizován pouze v malé míře, a proto se nepředpokládá výskyt klinicky významných farmakokinetických interakcí na isoenzymech P-450 ***Fesoterodin je proléčivo, které je rychle hydrolyzováno na vlastní účinnou látku 5-hydroxymethyl-tolterodin, který je substrátem CYP2D6 a CYP3A4 Tab. 2. Příklady inhibitorů CYP3A4, CYP2D6 a P-glykoproteinu Silné (vysoce účinné) Středně silné Slabé Inhibitory CYP3A4 klarithromycin, itrakonazol, posakonazol, ritonavir, grapefruitová šťáva* verapamil, diltiazem, doxycyklin, flukonazol, ciprofloxacin, fluvoxamin, grapefruitová šťáva* amiodaron, roxithromycin Inhibitory CYP2D6 paroxetin, fluoxetin, bupropion amiodaron, dronedaron, propafenon, mirabegron, darifenacin venlafaxin, felodipin, ropinirol Inhibitory P-glykoproteinu dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ciklosporin verapamil, karvedilol, ranolazin, spironolakton, amiodaron, propafenon atorvastatin, diltiazem, felodipin, omeprazol, simvastatin *grapefruitová šťáva: intenzita interakce závisí kromě jiného i na konkrétním kultivaru grapefruitu
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=