www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):44-51 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 49 HLAVNÍ TÉMA Interakce léků užívaných k terapii hyperaktivního močového měchýře Farmakokinetickým modelováním dospěli Konishi et al. (2019) (34) k závěru, že flukonazol zvyšuje AUC mirabegronu o 74 %. V další studii Konishi et al. (2019) (35) vypočetli, že itrakonazol by u pacientů se závažným renálním selhání mohl zvýšit AUC mirabegronu zhruba na čtyřnásobek oproti pacientům bez renálního selhání, kteří itrakonazol neužívali. Interakce s inhibitory CYP2C6 Žádné studie s inhibitory CYP2D6 dosud nebyly publikovány. Ve studii výše zmíněných autorů (33) byl mirabegron podán v jednorázové dávce 160 mg osmi rychlým a osmi pomalým metabolizátorům CYP2D6. U pomalých metabolizátorů bylo AUC mirabegronu vyšší pouze o 19 % a Cmax o 14 % než u rychlých metabolizátorů CYP2D6. Z toho je možno usuzovat, že inhibitory CYP2D6 budou zvyšovat plazmatické koncentrace mirabegronu jen klinicky nevýznamným způsobem. Farmakokinetické interakce mirabegronu, kdy je tento perpetrátorem interakce Mirabegron může být též perpetrátorem (pachatelem) lékových interakcí, neboť patří ke středně silným inhibitorům CYP2D6, což vysvětluje zvýšení plazmatických koncentrací řady léků, které jsou substráty CYP2D6: většina β-blokátorů (zejména metoprolol a nebivolol), tricyklická antidepresiva, antipsychotika nebo antitusikum dextromethorfan. Význam takových interakcí potvrzují studie uskutečněné mezi mirabegronem a metoprololem nebo desipraminem. V jedné ze studií autorů Krauwinkel et al. (2014) (36) u 12 zdravých dobrovolníků byl podáván mirabegron v dávkách 160mg jednou denně po dobu 5 dnů, před zahájením podávání mirabegronu a s jeho poslední dávkou byl podán metoprolol v jednorázové dávce 100 mg. Došlo ke zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací metoprololu o 229 %, ke zvýšení jeho maximálních plazmatických koncentrací o 90 % a k prodloužení jeho eliminačního poločasu z 2,96 na 4,11 hodin. Podobný vzestup plazmatických koncentrací lze předpokládat i u dalšího β-blokátoru nebivololu. Jistě není třeba zdůrazňovat, že při takovém nárůstu plazmatických koncentrací hrozí bradykardie a hypotenze. V další studii týchž autorů mirabegron zvýšil plochu pod křivkou plazmatických koncentrací desipraminu, který je podobně jako ostatní tricyklická antidepresiva substrátem CYP2D6, při současném podávání došlo ke zvýšení plochy pod křivkou desipraminu o 241% a jeho maximálních plazmatických koncentrací o 79 %, což je klinicky významné. U substrátů CYP2D6 lze při podávání s mirabegronem předpokládat zvýšení jejich plazmatických koncentrací a účinků (včetně nežádoucích), avšak u tramadolu (a také kodeinu) se předpokládá snížení jejich analgetického účinku, neboť tato analgetika jsou proléčiva, u kterých se prostřednictvím metabolizace cestou CYP2D6 tvoří aktivní metabolit s analgetickým působením (pokud je u dotyčného pacienta přítomna dostatečná aktivita CYP2D6). Ve studii Groen-Wijnberg et al. (2017) (37) mirabegron zvýšil AUC digoxinu o 27% a Cmax digoxinu o 29% (mechanismem interakce je zřejmě slabá inhibice P-gp způsobená mirabegronem), nezměnil však farmakokinetické vlastnosti metforminu, warfarinu, ethinyl-estradiolu a levonorgestrelu. Metformin snížil AUC i Cmax mirabegronu zanedbatelným způsobem o 21 %. Jak bylo výše zmíněno, u některých pacientů s malou terapeutickou odpovědí na monoterapii OAB může být s výhodou podávána kombinace mirabegronu s některým z A-OAB. Při kombinaci se solifenacinem se vzácně může vyskytnout prodloužení QT intervalu (viz výše). Při kombinaci s fesoterodinem by teoreticky mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací fesoterodinu, neboť tento je substrátem CYP2D6 a mirabegron je inhibitor tohoto enzymu. Lin et al. (2019) (38) však prostřednictvím farmakokinetické modelace vypočítali, že při podání fesoterodinu v dávce 8 mg a mirabegronu 50mg dojde ke zvýšení AUC a Cmax fesoterodinu pouze o 22 %, respektive 19 %, což je klinicky nevýznamné. Kombinace mirabegronu s darifenacinem, které jsou oba středně silnými inhibitory CYP2D6, může způsobit klinicky významné zvýšení plazmatických koncentrací substrátů CYP2D6 (viz výše). Lékové interakce vibegronu V červenci 2024 bylo Evropskou lékovou agenturou (EMA) zaregistrováno další selektivní sympatomimetikum působící agonisticky na ß3 receptory, a to vibegron (přípravek Obgemsa®). Informace o jednotlivých studií interakcí vibegronu je možno čerpat z dokumentu FDA Clinical pharmacology and biopharmaceutics review(s) pro přípravek Gemtesa, který je volně přístupný (39), a ze SmPC přípravku Obgemsa® (vibegron) v ČR. Současné podá vá ní vibegronu s metoprololem jako zástupcem β-bloká torů , nebo amlodipinem jako zá stupcem vazodilatancií, nevedlo ke klinicky vý znamné mu snížení ani zvýšení systolické ho krevního tlaku (STK) ve srovná ní se samotný m metoprololem nebo samotný m amlodipinem. Ve dvojitě zaslepené studii u 52 zdravých dobrovolníků vibegron podaný v jednorázové dávce nepůsobil prodloužení QT intervalu v terapeutických ani v supraterapeutických dávkách, maximální podané dávky vibegronu v této studii činily 400 mg. Farmakokinetické interakce vibegronu, kdy je tento obětí interakce Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4 a P-gp. Z následujících dvou studií je zřejmé, že vibegron je substrát CYP3A4: Ve studii č. 015 u 10 zdravých dobrovolníků obojího pohlaví byl po dobu 16 dnů podáván ketokonazol v dávkách 200mg 2krát denně, před zahájením jeho podávání a 2. den studie byl v jednorázové dávce 100 mg podán vibegron. Ketokonazol zvýšil plochu pod křivkou (AUC) vibegronu 2,08krát (1,66–2,61 na 90% hladině spolehlivosti) a maximální plazmatické koncentrace vibegronu (Cmax) 2,22krát (1,50–3,28 na 90% hladině spolehlivosti). Eliminační poločas vibegronu nebyl ketokonazolem ovlivněn, bez ketokonazolu činil 77 hodin a s ketokonazolem 75 hodin. Graf 5 znázorňuje vliv ketokonazolu na AUC a Cmax mirabegronu a vibegronu. Diltiazem je středně silný inhibitor CYP3A4 a P-gp. V téže studii u 12 zdravých dobrovolníků obojího pohlaví byl po dobu 16 dnů podáván diltiazem prvý den v 1 dávce 240mg ve formě s prodlouženým uvolňováním a poté 3krát denně 60mg ve formě bez prodlouženého uvolňování. Před zahájením podávání diltiazemu a 2. den studie byl v jednorázové dávce 100 mg podán vibegron. Diltiazem zvýšil plochu pod křivkou vibegronu 1,63krát (1,41–1,85 na 90 % hladině spolehlivosti) a maximální plazmatické koncentrace vibegronu 1,68krát (1,41–1,99 na 90 % hladině spolehlivosti). Eliminační poločas vibegronu
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=