www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):122-129 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 123 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Retatrutid: Nový přístup v léčbě obezity, diabetu mellitu a MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) Retatrutid (LY3437943) je nový lék, který je další v řadě inovativních léků kombinujících příznivý vliv při léčbě obezity a diabetu 2. typu. Tento lék je součástí širšího trendu zaměřeného na vývoj efektivnějších a bezpečnějších farmakoterapií pro chronická onemocnění související s metabolismem. Tento článek si klade za cíl kriticky přezkoumat mechanismus účinku, klinickou účinnost a bezpečnost retatrutidu a zasadit jeho potenciální přínosy a rizika do širšího kontextu současných strategií léčby obezity a diabetu, ale i častých přidružených komplikací jako je MASLD a zhoršené renální funkce asociované s těmito onemocněními. Metodologie Tento přehledový článek je založen na systematické rešerši odborné literatury v databázích PubMed, Embase a Web of Science. Byly analyzovány původní práce, metaanalýzy a randomizované klinické studie publikované od roku 2022 do března 2025. Klíčová slova použitá při vyhledávání zahrnovala: „retatrutide“, „triple agonist“, „GLP-1 GIP glucagon receptor“, „obesity treatment“, „type 2 diabetes“, „MASLD“, „renal function“. Výběr článků probíhal nezávisle dvěma autory a preference byla dána publikacím v odborných impaktovaných časopisech. Nezahrnovali jsme případové zprávy a nepublikované výstupy. Celkem bylo zařazeno 35 klíčových článků a 8 registračních záznamů ze stránek ClinicalTrials.gov. Mechanismus účinku Retatrutid je multifunkční agonista receptorů GLP-1, GIP a glukagonu (1). Tyto hormony hrají klíčovou roli v regulaci hladiny cukru v krvi, chuti k jídlu a energetického metabolismu. Kombinací účinků na více receptorech retatrutid nabízí komplexní přístup k léčbě obezity a diabetu 2. typu. Retatrutid je složením jednovláknový peptid konjugovaný s mastnou dikarboxylovou kyselinou. Peptidová sekvence je navržena na základě páteře molekuly peptidu GIP, spojení je realizováno prostřednictvím spojovacího článku na lysinovém zbytku v pozici 17, což umožňuje vazbu na albumin jako strategii pro prodloužení farmakokinetického poločasu a současně zajišťuje požadované farmakologické vlastnosti (2). Retatrutid vykazuje rozdílnou účinnost na jednotlivé receptory v porovnání s jejich endogenními ligandy – je přibližně 2,9krát méně účinný na lidský glukagonový receptor (GCGR), 2,5krát méně potentní na receptor GLP-1 (GLP-1R), avšak zhruba 8,9krát účinnější na receptor GIP (GIPR) než lidský GIP (1). Retatrutid funguje několika způsoby přes působení na receptory pro tyto hormony: GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1): Tento hormon je produkován v L-buňkách střeva v reakci na příjem potravy (3). GLP-1 nejen zvyšuje inzulinovou sekreci stimulovanou glukózou, ale také potlačuje sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje chuť k jídlu a příjem potravy (4). Jeho hlavní funkce jsou: 1. Zvyšování pocitu sytosti: Aktivací receptorů GLP-1 v hypotalamu přispívá ke snížení chuti k jídlu. Tento mechanismus se využívá v léčbě obezity a cukrovky (5, 6). 2. Zpomalení vyprazdňování žaludku: GLP-1 zpomaluje motilitu žaludku, čímž snižuje rychlost absorpce glukózy a pomáhá udržet stabilní hladinu cukru v krvi (7). 3. Zlepšení sekrece inzulinu: Stimuluje β-buňky pankreatu k produkci inzulinu v závislosti na hladině glukózy v krvi, čímž minimalizuje riziko hypoglykemie (5, 8). 4. Kardiovaskulární efekty: Zlepšuje funkci cév a může mít ochranný vliv na srdeční sval (9). GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid): GIP je produkován K-buňkami v duodenu a jejunu (3). U zdravých jedinců GIP potlačuje sekreci glukagonu při hyperglykemii, ale zvyšuje ji během hypoglykemie nebo euglykemie (4). Jeho funkce zahrnují: 1. Podpora sekrece inzulinu: GIP aktivuje β-buňky pankreatu, zejména při zvýšené hladině glukózy po jídle. Jeho účinek je synergický s GLP-1 (10). 2. Metabolismus tuků: GIP reguluje ukládání tuků a jejich oxidaci v tukové tkáni. T. j. ukládá tuk do fyziologicky k tomu určené tukové tkáně (11) a podporuje lipolýzu (12). U obézních jedinců a DM 2. typu může být jeho účinnost narušena (GIP rezistence) (13). Glukagon: Glukagon je hormon produkovaný α-buňkami pankreatu (3). Glukagon má mnoho katabolických účinků, včetně stimulace produkce glukózy v játrech, lipolýzy, ketogeneze a výdeje energie (4). Jeho funkce jsou klíčové při regulaci energetického metabolismu: 1. Zvyšování energetického výdeje: Stimuluje lipolýzu (rozklad tuků) a oxidaci mastných kyselin, což přispívá ke snižování tělesného tuku (3, 14). 2. Regulace hladiny glukózy: Aktivuje jaterní glykogenolýzu a glukoneogenezi, čímž zvyšuje hladinu glukózy v krvi (14). 3. Vliv na chuť k jídlu: Výzkum naznačuje, že glukagon snižuje apetit (14) a působí aktivací receptorů uvnitř hypotalamického arcuatního jádra mozku (15). 4. Další účinky: Zpomaluje průchod trávicím traktem, což může prodloužit pocit sytosti. Při hyperglykemii podporuje sekreci inzulinu, čímž zajišťuje metabolickou rovnováhu. Tato kombinace účinků vede k účinnějšímu řízení tělesné hmotnosti a lepší kontrole hladiny cukru v krvi (2). GLP-1 stimuluje produkci inzulinu, aby zabránil příliš vysoké hladině cukru v krvi, zatímco glukagon vytváří novou glukózu, aby zabránil jejímu poklesu (například při hladovění nebo cvičení). Tím snižuje chuť k jídlu a zároveň dodává energii. Retatrutid, působící na všechny tři receptory současně, udržuje rovnováhu hladiny cukru v krvi, brání větším výkyvům jeho hladin, a tím zajišťuje fyzický komfort. Farmakodynamika a farmakokokinetika Retatrutid je jediný peptid složený z 39 aminokyselin, navržený na základě peptidového základu GIP, který stimuluje receptory GLP-1, GIP a glukagonu (GCGR). Obsahuje tři nekodované aminokyselinové zbytky: dvě α-aminoisomáselné kyseliny (Aib) na pozicích 2 a 20 a jeden α-methyl-L-leucin (αMeL) na pozici 13. Aib na pozici 2 zajišťuje stabilitu vůči štěpení enzymem dipeptidylpeptidáza 4 (DPP4), Aib na pozici 20 optimalizuje aktivitu GIP, farmakokinetický profil a vývojové vlastnosti, zatímco αMeL na pozici 13 podporuje optimální aktivitu GIP a glukagonu. Navíc je k peptidovému řetězci na pozici 17 lysinu připojena C20 mastná kyselina prostřednictvím spojovacího článku, což umožňuje vazbu na albumin a prodlužuje jeho farmakokinetický
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=