KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):122-129 / www.klinickafarmakologie.cz 124 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Retatrutid: Nový přístup v léčbě obezity, diabetu mellitu a MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) poločas při zachování požadovaných farmakologických vlastností. Retatrutid vykazuje delší poločas eliminace než ostatní GLP-1 agonisté díky své struktuře a molekulární stabilitě, což umožňuje jeho aplikaci v delších intervalech (2). Účinek retatrutidu na metabolismus zahrnuje jak ovlivnění glykemie, tak příznivé změny v lipidovém profilu, čímž se výrazně liší od čistých GLP-1 agonistů. Ve studii zaměřené na obezitu vedla léčba retatrutidem ke snížení hladin plazmatických triglyceridů nalačno až o 40% a hladin cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C) až o 22% po 48 týdnech terapie (16). Díky kombinaci mechanismů dokáže retatrutid efektivně snížit příjem kalorií a zvýšit jejich výdej. Retatrutid se po podání pod kůži (subkutánně) vstřebává pomalu a nejvyšší hladiny v krvi dosahuje zhruba mezi 12 až 49 hodinami po aplikaci. To znamená, že účinek nenastupuje hned, ale rozvíjí se pozvolně. Množství léku v těle (měřeno tzv. AUC a Cmax) roste úměrně s dávkou – čím vyšší dávka, tím vyšší hladina v krvi a silnější účinek (17). To znamená – tělo reaguje předvídatelně, vyšší dávka vede ke silnějšímu efektu. Toto umožňuje přesné titrování dávky podle potřeb pacienta. Retatrutid má dlouhý biologický poločas – přibližně 6 dní, což umožňuje pohodlné dávkování 1× týdně (17). Dávky ve studiích se pohybují v rozmezí 1–12 mg týdně. Nejčastěji sledovaná účinná dávka byla 8–12 mg (18). Jednou z cest vylučování retatrutidu je pravděpodobně renální exkrece. Nejde však o hlavní cestu eliminace léku, ta probíhá enzymaticky. Není tedy nutné měnit dávku dle renálních funkcí (19). Klinické studie a účinnost Retatrutid je podrobně studován v řadě klinických studií, které hodnotí jeho účinnost a bezpečnost u různých populací pacientů. Kromě studií věnujících se dopadu léčby retatrutidem na hmotnost, jsou k dispozici i studie hodnotící dopad na MASLD (dříve nazývané NASH). Také je k dispozici subanalýza hodnotící dopad na zhoršené renální funkce. Nejvýznamnější studie věnující se redukci hmotnosti probíhají pod názvem TRIUMPH. ClinicalTrials.gov ID NCT04881760 (TRIUMPH) Design studie: Studie fáze II. byla dvojitě zaslepená randomizovaná a placebem kontrolovaná, zahrnující 338 dospělých s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 30 a vyšším, nebo s BMI v rozmezí 27 až méně než 30, pokud měli alespoň jedno onemocnění související s nadváhou. Účastníci byli náhodně rozděleni k podávání různých dávek retatrutidu nebo placeba po dobu 48 týdnů (18). Po 48 týdnech mělo 64 až 100 % účastníků ve skupinách s retatrutidem úbytek hmotnosti o 5 % nebo více, ve srovnání s 27 % účastníků ve skupině s placebem. Vyšší procenta účastníků dosáhla úbytku hmotnosti o 10 % nebo více a 15 % nebo více s retatrutidem (všechny dávky) než s placebem. Po 48 týdnech dosáhlo úbytku hmotnosti o 5 % nebo více, 10 % nebo více a 15 % nebo více 92 %, 75 % a 60 % účastníků, kteří dostávali 4 mg retatrutidu; 100 %, 91 % a 75 % těch, kteří dostávali 8 mg; a 100 %, 93 % a 83 % těch, kteří dostávali 12 mg. Průměrné změny obvodu pasu s retatrutidem se pohybovaly od -6,5 cm do -19,6 cm, ve srovnání s -2,6 cm u placeba. Redukce tělesné hmotnosti o 20 % a více a 25 % a více byly častější u účastníků, kteří dostávali alespoň 4 mg retatrutidu než u těch, kteří dostávali placebo. Ve skupině s 12 mg retatrutidu mělo 26 % účastníků úbytek hmotnosti o 30 % nebo více. Analýzy ukázaly, že větší procentní úbytky hmotnosti byly dosaženy s retatrutidem u účastníků s BMI 35 nebo více než u těch s BMI menším než 35 a u žen než u mužů. Další běžící studie: 1. TRIUMPH-1 (20): Tato studie fáze III zkoumá účinnost a bezpečnost retatrutidu u dospělých s obezitou nebo nadváhou. Studie se zaměřuje na pacienty bez diabetu, včetně podskupin s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) a osteoartrózou (OA). Studie byla zahájena v červenci 2023 a očekává se, že bude dokončena v květnu 2026. 2. TRIUMPH-2 (21): Tato studie zkoumá účinnost retatrutidu u pacientů s obezitou nebo nadváhou, kteří současně trpí diabetem 2. typu. Důraz je kladen na zlepšení glykemické kontroly a metabolických parametrů. Zahájena byla v květnu 2023, přičemž dokončení je plánováno na únor 2026. 3. TRIUMPH-3 (22): Zaměřuje se na pacienty s obezitou a zavedeným kardiovaskulárním onemocněním. Studie hodnotí vliv retatrutidu nejen na redukci hmotnosti, ale také na zlepšení kardiovaskulárních parametrů. Zahájení proběhlo v květnu 2023, přičemž dokončení je očekáváno v únoru 2026. 4. TRIUMPH-4 (23): Zaměřuje se na pacienty s obezitou a současným výskytem kompenzovaného cirhotického onemocnění jater. Cílem studie je zhodnotit bezpečnost, snášenlivost a účinnost retatrutidu u této specifické podskupiny pacientů, zejména s ohledem na jaterní funkce. Studie byla zahájena v červenci 2023, s předpokládaným dokončením v červenci 2025. 5. TRIUMPH-OUTCOMES (24): Tato rozsáhlá studie se zaměřuje na hodnocení vlivu retatrutidu na kardiovaskulární a renální funkce u dospělých s obezitou. Výsledky této studie mohou zásadně ovlivnit směřování léčby obezity v budoucnosti. Studie byla zahájena v dubnu 2024, plánované dokončení je v únoru 2029. 6. TRANSCEND-T2D-1 (25): Studie zaměřená na pacienty s diabetem 2. typu, kteří nejsou dostatečně kompenzováni běžnou terapií. Cílem je zhodnotit účinnost retatrutidu na kontrolu glykemie a tělesnou hmotnost. Tab. 1. Pokles tělesné hmotnosti u obézních pacientů bez diabetu Lék (dávka) Pacienti (výchozí hodnoty) Délka Pokles hmotnosti Semaglutid (2,4 mg 1× týdně) Obezita (bez DM); BMI ~38 (~105 kg); normoglykemie 68 týdnů -14,9 % (-0,22 %/týden) Liraglutid (3,0 mg 1× denně) Obezita (bez DM); BMI ~38 (~106 kg); 61 % s prediabetem 56 týdnů -8,0 % (-0,14 %/týden) Tirzepatid (15 mg 1× týdně) Obezita (bez DM); BMI ~38 (~105 kg); normoglykemie 72 týdnů -20,9 % (-0,29 %/týden) Retatrutid (12 mg 1× týdně) Obezita (bez DM); BMI ~37 (~100 kg); normoglykemie 48 týdnů -24,2 % (-0,50 %/týden) Tabulka zobrazuje výsledky studií u obézních pacientů bez diabetu. Údaje vycházejí z programů STEP, SCALE, SURMOUNT a fáze 2 pro retatrutid. Hodnoty v závorce představují průměrné snížení tělesné hmotnosti za týden léčby
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=