KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):122-129 / www.klinickafarmakologie.cz 128 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Retatrutid: Nový přístup v léčbě obezity, diabetu mellitu a MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) gastrointestinální trakt, pacienti s těžkými onemocněními, jako je gastroparéza, by měli být opatrní. Retatrutid vykazuje ve studiích na zvířatech schopnost zpomalit žaludeční vyprazdňování, podobně jako jiní GLP-1R agonisté. Incidence dyspeptických potíží se neliší od studií s GLP-1 agonisty. Klinická data o jeho účincích na gastrointestinální motilitu a žlučníkovou funkci však zatím chybí, což představuje důležitou oblast budoucího výzkumu (40). Pankreatitida v anamnéze: Podobně jako u jiných agonistů GLP-1 receptorů může existovat zvýšené riziko pankreatitidy (hlavně pro pacienty po již proběhlém onemocnění); pacienti s touto anamnézou by měli být pečlivě monitorováni. Nicméně dosavadní metaanalýzy toto riziko u této skupiny léků (GLP-1 agonistů) nepotvrdily (32, 41). Medulární karcinom štítné žlázy (MTC) a MEN2 syndrom: Na základě studií na zvířatech (zejména s GLP-1R agonisty) bylo popsáno zvýšené riziko proliferace C-buněk štítné žlázy. Proto je retatrutid kontraindikován u pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC), nebo mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN2). U pacientů s uzly ve štítné žláze je vhodné zvážit UZ vyšetření a monitoraci kalcitoninu (32). Těhotenství a kojení: Vzhledem k nedostatku dat u těhotných a kojících žen a na základě mechanismu účinku (ovlivnění metabolismu, hormonálních drah a hmotnosti), se retatrutid nedoporučuje v těhotenství. U žen ve fertilním věku by měla být během léčby zajištěna účinná antikoncepce. Pokud dojde k otěhotnění, měla by být léčba přerušena. Onemocnění jater a ledvin: U pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní nebo renální insuficiencí nebyly pozorovány signifikantní odchylky v účinnosti ani bezpečnosti. Přestože dávkování obvykle není třeba upravovat, u těžkých forem renálního nebo jaterního postižení není dostatek údajů – léčba by měla být zahajována individuálně a pod pečlivým dohledem. Genetická variabilita Genetická variabilita může významně ovlivnit účinnost a bezpečnost retatrutidu, což zdůrazňuje důležitost personalizovaného přístupu v léčbě obezity a diabetu. Variace v genech ovlivňujících citlivost na GLP-1, GIP nebo glukagonové receptory mohou způsobit rozdíly v reakci na léčbu mezi jednotlivci. Například polymorfismy v genech spojených s metabolismem tuků a glukózy mohou ovlivnit míru úbytku hmotnosti nebo kontrolu glykemie při podávání retatrutidu. Dosavadní výzkumy naznačují, že pacienti s určitými genetickými profily mohou mít vyšší prospěch z multifunkčních agonistů, jako je retatrutid, díky jejich širšímu působení na energetický metabolismus. Identifikace těchto genetických markerů v budoucích studiích by mohla vést k lepší predikci účinnosti léčby a umožnit cílenou terapii na základě genetického testování (42). Budoucí perspektivy Retatrutid představuje změnu paradigmatu v léčbě obezity a diabetu, využívající jeho trojitou agonistickou aktivitu pro zvýšené metabolické přínosy. Nicméně dlouhodobé bezpečnostní údaje jsou nezbytné pro potvrzení jeho místa v klinické praxi. Studie TRIUMPH-OUTCOMES (2024–2029) bude klíčová pro hodnocení kardiovaskulárních a renálních účinků. První studie fáze II ukazují srovnatelný nebo vyšší efekt než u tirzepatidu, zejména v oblasti krevního tlaku a lipidového profilu, proto se očekává pozitivní dopad na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu (43). Závěr Retatrutid je inovativní lék, který nabízí nový a účinný přístup k léčbě obezity a diabetu 2. typu. Jeho multifunkční mechanismus účinku umožňuje komplexní regulaci metabolismu, což vede k významnému snížení hmotnosti a zlepšení metabolických parametrů. Přestože jsou před námi ještě další výzkumy, retatrutid již nyní představuje významný krok vpřed v oblasti farmakoterapie chronických metabolických onemocnění. Retatrutid nabízí významné výhody oproti tirzepatidu a čistým GLP-1 agonistům, jako je semaglutid. Zatímco tirzepatid kombinuje účinky na GLP-1 a GIP receptory, retatrutid přidává i agonistické působení na glukagonové receptory, což vede k širšímu spektru metabolických účinků, včetně zvýšení energetického výdeje a oxidace tuků. Klinické studie ukazují, že retatrutid může dosáhnout výraznějšího úbytku tělesné hmotnosti – až o 24,2 % po 48 týdnech léčby (18), což překonává výsledky dosažené semaglutidem (průměrný pokles 15–17 %). Retatrutid vykazuje dávkově závislý efekt v působení na tělesnou hmotnost do úrovně 8mg; další zvýšení na 12 mg již vedlo jen k marginálnímu rozdílu (18). Díky kombinaci účinků na tři klíčové receptory představuje retatrutid komplexnější přístup k léčbě obezity, diabetu 2. typu a metabolických onemocnění, přičemž poskytuje slibné výsledky i u pacientů s komorbiditami, jako jsou kardiovaskulární onemocnění nebo MASLD. LITERATURA 1. Li W, Zhou Q, Cong Z, et al. Structural insights into the triple agonism at GLP-1R, GIPR and GCGR manifested by retatrutide. Cell Discov. 2024;10(1):77. 2. Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247.e9. 3. Jakubowska A, Roux CWL, Viljoen A. The Road towards Triple Agonists: Glucagon-Like Peptide 1, Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide and Glucagon Receptor - An Update. Endocrinol Metab. 2024;39(1):12-22. 4. Müller TD, Finan B, Clemmensen C, et al. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev. 2017;97(2):721-766. 5. Holst JJ, Vilsbøll T, Deacon CF. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol. 2009;297(1-2):127-36. 6. Lee YS, Jun HS. Anti-diabetic actions of glucagon-like peptide-1 on pancreatic beta-cells. Metabolism. 2014;63(1):9-19. 7. Meier JJ, Nauck MA. Clinical endocrinology and metabolism. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18(4):587-606. 8. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157. 9. Drucker DJ. The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2016;24(1):15-30. 10. Holst JJ, Rosenkilde MM. GIP as a Therapeutic Target in Diabetes and Obesity: Insight From Incretin Co-agonists. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):e2710-2716. 11. Irwin N, Flatt PR. Therapeutic potential for GIP receptor agonists and antagonists. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(4):499-512. 12. Pasqualotto E, Ferreira ROM, Chavez MP, et al. Effects of once-weekly subcutaneous retatrutide on weight and metabolic markers: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Metab Open. 2024;24:100321.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=