KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):181-184 / www.klinickafarmakologie.cz 182 KAZUISTIKA Farmakokinetické interakce klozapinu a olanzapinu: kazuistiky lékových změn při inhibici CYP1A2 Úvod Olanzapin a klozapin jsou atypická antipsychotika ze skupiny multireceptorových antagonistů dopaminu a serotoninu (Multi‑Acting Receptor‑Targeted Antipsychotics – MARTA) široce využívaná v léčbě závažných psychických poruch. Olanzapin je často indikován u schizofrenie a bipolární poruchy, zatímco klozapin se uplatňuje zejména u rezistentních forem schizofrenie, kde jiné léky selhávají. Oba přípravky představují důležité terapeutické nástroje díky své účinnosti v ovlivnění pozitivních i negativních příznaků psychóz. Vzhledem ke svému farmakologickému profilu však vyžadují pečlivé sledování, a to i z hlediska možných lékových interakcí, které mohou ovlivnit jejich bezpečnost a účinnost (1). Lékové interakce antipsychotik (AP) představují zásadní výzvu pro klinickou praxi, zejména v psychiatrické populaci pacientů. Vzhledem k časté polyfarmakoterapii a individualizovanému metabolismu mohou interakce mezi AP a dalšími léky ovlivnit nejen účinnost léčby, ale také riziko vzniku nežádoucích účinků (2). Tento článek shrnuje vybrané případy z klinické praxe a poukazuje na důležitost personalizovaného přístupu k farmakoterapii. Mechanismy interakcí antipsychotik Metabolismus antipsychotik probíhá především cestou cytochromu P450 (CYP), přičemž klíčovým enzymem je CYP2D6. U některých antipsychotik, zejména klozapinu a olanzapinu, však hraje zásadní roli také CYP1A2, zatímco CYP3A4 se uplatňuje v menší míře. Následující tabulka shrnuje hlavní substráty, inhibitory a induktory CYP1A2, které jsou relevantní zejména pro léčbu klozapinem a olanzapinem. Ciprofloxacin inhibuje CYP1A2, což může vést k nárůstu hladin klozapinu a riziku toxických stavů. Naopak kouření jako induktor CYP1A2 může snižovat jeho hladiny a vést k nedostatečnému efektu terapie (3, 4). Zánětlivá odpověď organismu představuje klinicky významný, avšak často podceňovaný faktor ovlivňující farmakokinetiku antipsychotik. V případě olanzapinu, jehož hlavní metabolickou cestou je enzym CYP1A2, dochází při systémovém zánětu ke snížení jeho aktivity prostřednictvím zvýšené produkce prozánětlivých cytokinů, zejména interleukinu‑6. Ten aktivuje transkripční signální dráhy, které negativně regulují expresi genů pro cytochrom P450 v jaterních buňkách. Výsledkem je pokles metabolické clearance olanzapinu, prodloužení jeho eliminačního poločasu a zvýšení plazmatických koncentrací, a to i při zachování původní dávky. Tento mechanismus je dobře popsán u klozapinu a obdobný účinek byl potvrzen i u olanzapinu, jak v preklinických studiích, tak u pacientů. Současně může zánět měnit i distribuci léčiva – zvýšená koncentrace alfa‑1‑kyselého glykoproteinu během akutní fáze zánětu vede k většímu navázání olanzapinu na plazmatické bílkoviny, což dále komplikuje interpretaci celkové vs. volné frakce léčiva. V klinické praxi tak může infekce nebo jiný zánětlivý stav vést k nečekanému vzestupu účinné expozice olanzapinem, přičemž terapeutické monitorování není vždy bezprostředně dostupné. V takových případech je doporučeno zvážit dočasné snížení dávky, zejména pokud je hladina C‑reaktivního proteinu (CRP) výrazně zvýšená, a dávku opětovně upravit po odeznění zánětlivého stavu (6,7). Farmakokinetika klozapinu Klozapin je léčivo, které prochází téměř úplnou metabolizací v organismu. V moči a stolici lze nalézt pouze stopová množství nezměněné látky. Hlavní enzymatické systémy zapojené do metabolismu klozapinu zahrnují CYP1A2 a dále CYP2D6 a CYP3A4. V průběhu metabolických procesů vznikají nemethylované, hydroxylované a N‑oxidové deriváty, které se následně vylučují močí a stolicí. Mezi metabolity patří i desmethylovaný derivát norklozapin, který si zachovává pouze omezenou aktivitu. Naopak hydroxylované a N‑oxidové metabolity jsou považovány za farmakologicky neaktivní (8). Klozapin se ve velké míře váže na sérové proteiny, a to až z 97 %, což ovlivňuje jeho farmakokinetické vlastnosti. Přibližně 50 % podané dávky je z organismu eliminováno močí, zatímco 30 % se vylučuje stolicí (9). Eliminační poločas klozapinu činí v průměru 12 hodin, avšak mezi jednotlivými pacienty se může značně lišit, s rozmezím od 4 do 66 hodin. Farmakokinetika olanzapinu Olanzapin je antipsychotikum ze skupiny MARTA, které je po perorálním podání dobře absorbováno a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací za 5 až 8 hodin. Jeho biologická dostupnost je ovlivněna first‑pass efektem v játrech. Hlavním enzymem podílejícím se na metabolizaci olanzapinu je CYP1A2, menší roli hraje také CYP2D6. Metabolismus probíhá především oxidací, následovanou glukuronidací. Hlavními metabolity jsou 10‑N‑glukuronid a 4‑N‑desmethylolanzapin, které jsou farmakologicky neaktivní (10). Olanzapin se z více než 90 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména albumin a alfa‑1‑kyselý glykoprotein. Přibližně 60 % podané dávky je vylučováno močí, zbytek převážně stolicí, přičemž vylučování probíhá téměř výhradně ve formě metabolitů. Průměrný eliminační poločas se pohybuje mezi 21 až 54 Tab. 1. Tabulka substrátů, inhibitorů a induktorů cytochromu 1A2 (1) Substráty 1A2 Inhibitory 1A2 Induktory 1A2 agomelatin ethinylestradiol fenobarbital duloxetin propafenon fenytoin fluvoxamin ciprofloxacin flukloxacilin (pravděpodobně slabý induktor) klozapin rifampicin kofein fluvoxamin ritonavir melatonin poly‑aromatické uhlovodíky (kouření) olanzapin teofylin tizanidin Tab. 2. Cigaretový kouř a indukce 1A2 cytochromu s uvedením terapeutického referenčního rozmezí (TRR) (5) Induktor Substrát Snížení / % TRR / ng/ml Důsledek interakce Cigarety (10–20/den) klozapin 16–69 350–600 snížení až ztráta účinku olanzapin 65–67 20–80 snížení až ztráta účinku
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=