www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):181-184 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 183 KAZUISTIKA Farmakokinetické interakce klozapinu a olanzapinu: kazuistiky lékových změn při inhibici CYP1A2 hodinami v závislosti na věku, pohlaví, kuřáctví a dalších individuálních faktorech (např. polymorfismu CYP1A2) (11). Kazuistiky Případ 1: Interakce klozapinu s ciprofloxacinem U 71letého pacienta s dlouhodobou terapií klozapinem (3× 100mg) hospitalizovaného na gerontopsychiatrickém oddělení pro paranoidní schizofrenii byla po celou dobu hospitalizace sledována hladina klozapinu (1× měsíčně, stabilně 450µg/l), krevní obraz, renální funkce (glomerulární filtrace: 1 ml/s), jaterní testy, tepová frekvence, krevní tlak a hodnoty iontů v séru. Během hospitalizace byla diagnostikována infekce horních cest dýchacích a dle citlivosti nasazen ciprofloxacin (500 mg p.o. po 12ti hodinách) při hodnotě CRP 100 mg/l. Po zahájení léčby ciprofloxacinem došlo během dvou dnů k signifikantnímu vzestupu hladiny klozapinu na 1 562 µg/l, což vedlo k jeho dočasnému vysazení na 4 dny s následnou monitorací hladin a poklesem na 750µg/l. Po ukončení 7denní terapie ciprofloxacinem při CRP 24mg/l hladina klozapinu klesla na 208 µg/l. Následně byl klozapin znovu nasazen s postupnou titrací (3× 25 mg, následně 3× 50mg) a monitorací hladin až do dávky 3× 75mg, při níž byla naměřena hladina 480µg/l (obvyklá hladina, kterou měl pacient před infekcí). Po dobu terapie ciprofloxacinem byl pacient klinicky stabilní z hlediska pozitivních i negativních příznaků schizofrenie. Během terapie ciprofloxacinem nedošlo k prodloužení QT intervalu ani zvýšení troponinu nebo zhoršení krevního obrazu (12, 13). Anamnéza a farmakoterapie Pacient byl dlouhodobě léčen klozapinem, před hospitalizací a během ní byla pravidelně monitorována hladina tohoto léčiva v plazmě, která se stabilně pohybovala kolem 450 µg/l. Terapeutické rozmezí je 350–600 µg/l (14). Po dobu infekce byla monitorována rovněž hladina flupentixolu, která byla v terapeutickém rozmezí. Součástí terapie byly také další léky: Ciprofloxacin 500 mg 2× denně (nasazen během hospitalizace pro infekci horních cest dýchacích) Atorvastatin 10 mg 1× denně Amlodipin 5 mg 1× denně Spironolakton 25 mg 1× denně Amitriptylin 25mg 1× denně (nasazen pro salivaci, po projevech sedace trvale vysazen) Flupentixol depot 40 mg 1× za 14 dní Klonazepam 0,5 mg 2× denně (při sedaci vysazen) Diskuze: Vliv ciprofloxacinu na metabolismus klozapinu a jeho klinické důsledky Interakce mezi klozapinem a ciprofloxacinem je významným klinickým problémem vzhledem k inhibici CYP1A2, hlavní metabolické cesty klozapinu. Ciprofloxacin patří mezi silné inhibitory CYP1A2, přičemž studie ukazují, že může zvýšit hladiny klozapinu 2–4násobně (15). V předložené kazuistice došlo k více než trojnásobnému vzestupu hladiny klozapinu během dvou dnů po zahájení léčby ciprofloxacinem (z 450 µg/l na 1 562 µg/l), což vedlo k nutnosti jeho dočasného vysazení. Takto vysoká hladina klozapinu (nad 1 000 µg/l) může způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně sedace, hypotenze, tachykardie, arytmie, deliria, epileptických záchvatů, extrapyramidové symptomy (EPS), agranulocytóza, útlumu dechu, hypertermie a ilea. Smrt obvykle nastává v důsledku respirační deprese, oběhového selhání nebo aspirace (16). Kromě přímé inhibice CYP1A2 ciprofloxacinem se na zvýšení hladiny klozapinu může podílet i současná infekce. Doporučené postupy psychiatrické péče navrhují snížení dávky klozapinu na ½ při CRP nad 100mg/l (17). Během zánětlivých procesů dochází ke zvýšené produkci cytokinů, zejména interleukinu‑6 (IL‑6). Ten inhibuje aktivitu CYP1A2, což se klinicky projevuje zvýšením sérových koncentrací klozapinu (5, 18, 19). Po vysazení ciprofloxacinu hladina klozapinu dramaticky poklesla (na 208 µg/l), což ilustruje silný inhibiční efekt ciprofloxacinu i jeho reverzibilitu po ukončení léčby (20). Tato skutečnost vyžaduje pečlivé monitorování a případnou úpravu dávky klozapinu, aby se předešlo jak jeho toxicitě, tak i riziku relapsu schizofrenních symptomů při náhlém poklesu hladiny. Tento případ zdůrazňuje potřebu zvýšené opatrnosti při předepisování ciprofloxacinu u pacientů užívajících klozapin, zejména u seniorů, kde mohou být farmakokinetické změny výraznější (17). Pokud je nutná antibiotická léčba, doporučuje se volit alternativy s menším vlivem na CYP1A2, jako je např. amoxicilin nebo azithromycin (21), pokud je to možné. Při současném podání ciprofloxacinu je nezbytné častější sledování hladin klozapinu a individuální úprava dávkování dle terapeutického monitorování. V tomto případě sehrál klíčovou roli klinický farmaceut, který včas identifikoval riziko farmakokinetické interakce mezi klozapinem a ciprofloxacinem, inicioval urgentní měření hladiny klozapinu a navrhl cílený plán odběrů k zachyObr. 2. Průběh hladin klozapinu během terapie ciprofloxacinem. MW Pharm 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 700 Čas (hodiny) clozapine (µg/L) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Obr. 1. Použité dávkovací schéma klozapinu Datum a čas záznamu Dávkování a dialýzy Odběry Měření Hmotnost [kg] Kreatinin [µmol/L] ? Aktivita jater [%] ? Trvání infuze [h] ? Koncentrace µg/L Datum ? Čas ? Způsob podání ? Hodnota ? 08:00 01/01/2024 50 % 53 kg 450 µg/L ! 1 500 µg/L ! 204 µg/L 450 µg/L 750 µg/L 250 µg/L ! 580 µg/L ! 98 µmol/L 98 µmol/L 98 µmol/L 98 µmol/L 98 µmol/L 98 µmol/L 98 µmol/L PO 100 mg 60 8 h 8 h PO 100 mg 20 - - - - - - - 8 h 8 h 50 mg 3 20 75 mg - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 08:00 50 % 53 kg 01/20/2024 01/22/2024 01/24/2024 01/21/2024 01/23/2024 01/25/2024 08:00 50 % 53 kg 08:00 50 % 53 kg 08:00 50 % 53 kg 08:00 50 % 53 kg PO PO 08:00 50 % 53 kg Počet ? Interval [h] ? ? ?
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=