﻿763
KLINICKÁ341804001074588109168189242288347
FARMAKOLOGIE709804001074291138211265312372415474533554598
A13288040010753
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/18298040010732
Klin190680400107446583131
Farmakol2057804001074278105179220258305325
Farm.2402804001074178104179195
2025;39(3):181-1842617804001074487128172185229271295337359373410449489512551590636
/32988040010732
www.klinickafarmakologie.cz4568804001076513320121425327329234035839843647950254457164568672477179183988990895196610061045
1821298020012657111169
KAZUISTIKA341200012665137200272306365424456524597
Farmakokinetické34136001062867102157197233271307325366398432449484520552
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při28113600106336886
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Úvod343590014780142208279
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MARTA)17211180010972128177223272298
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na1532412001095093
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přístupu1069426001095080101135165214265315
k13994260010942
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Mechanismy3434510014799162218287348417448498600658
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antipsychotik3434650014761130172202273323385438507575618649710
Metabolismus4834820010975124158205260315339363402481534573
antipsychotik1103482001094498130154209248295338392445478502548
probíhá1698482001095285138194218274321
především343496001095384131185232277314336414
cestou784496001094288125158208260
cytochromu1071496001094289123174217269300351429481
P4501579496001094994141188
(CYP),1794496001092679131182207225
přičemž343510001095385109153201280322
klíčovým70951000109446993136188234283364
enzymem11165100010947101143191272321400
je1560510001092372
CYP2D6.16755100010954108160209272322344
U3435240010958
některých423524001095095138171215245291331381
antipsychotik,825524001094494123144196232275315365415445466508529
zejména1376524001093984106181227277321
klozapinu17185240010943661161541992502723435380010950100
a4665380010944
olanzapinu,533538001095072115165205250301323373422441
však998538001094379123166
hraje1188538001095079123145190
zásadní1402538001093984119164215265286
roli1712538001093079101122
také1858538001093074116161
CYP1A2,3435520010951101149191240286304
zatímco662552001093882111131205245292
CYP3A49705520010951101148192244289
se1274552001093580
uplatňuje1369552001094999120163192241289310354
v17385520010943
menší17965520010974119168202223
míře.343566001097596128173192
Následující5575660010959103138160205257307329350391412
tabulka990566001093075126176198240285
shrnuje1296566001093686116166216238283
hlavní1601566001095071115157208229
substráty,185256600109368513734358000109366798142173219234
inhibitory603580001092172123144197219249299330376
a10055800010944
induktory1075580001092172124175218251301331378
CYP1A2,14795800010953104154198249297316
které1821580001094376121152198
jsou343594001092256105154
relevantní51259400109297394138180223272301349370
zejména897594001093882103177221270313
pro1225594001095079128
léčbu1368594001092165105155204
klozapinem1587594001094264113150194244265314358432
a3436080010943
olanzapinem.405608001095072115166205250301323373419494514
Ciprofloxacin483622001095273125155204231255305346390431452502
inhibuje1003622001092272122143194245266312
CYP1A2,13346220010952103151195245292311
což1664622001094089127
může18106220010975125163209
vést343636001094388124155
k5166360010942
nárůstu576636001095094123174209240290
hladin884636001095071115166187237
klozapinu1140636001094265115153198249271321371
a15296360010943
riziku159163600109295190111153203
toxických1813636001092978120141182343650001094391133185
stavů.558650001093769116160213233
Naopak8206500010961107160214260304
kouření1154650001094495147178225278301
jako1484650001092368113164
induktor1677650001092275128180224259310342
CYP1A23436640010954106157202254304
může6746640010977128169216
snižovat917664001093789111151203247293324
jeho1268664001092370123175
hladiny1470664001095174119172194247290
a17876640010944
vést1858664001094591129161
k3436780010942
nedostatečnému404678001095096148198234264309338383424474520596645
efektu1069678001094572117160193242
terapie1331678001092974104148199221267
(3,161767800109257088
4).172467800109467087
Zánětlivá483692001094992140184213233253296338
odpověď835692001094899148197238281332
organismu1181692001094877126168216236270343391
představuje1586692001095079122172206236279319368389433
klinicky34370600109426586136157197239285
významný,644706001094389129180223298348389404
avšak1064706001094386121165208
často1288706001094084119150199
podceňovaný15037060010951101153194238288338381425474516
faktor343720001092669111142190219
ovlivňující578720001094890111132175224273294314354374
farmakokinetiku96772000109266998172215256304346368417462491512553602
antipsychotik.158472000109439212114119122626930835640534373400109305193114
V4767340010950
případě546734001095181102154198249295
olanzapinu,860734001094971115165204249301322372422441
jehož1320734001092268118168206
hlavní1546734001095071115157208229
metabolickou179473400109751211511963437480010951100122142182224272321
cestou679748001094084119149197246
je941748001092166
enzym1023748001094494132177252
CYP1A2,12907480010951101149192241288306
dochází1611748001095099140189232270291
při1918748001095080101
systémovém343762001093680116147192268319362407483
zánětu851762001093985135181212262
ke1138762001094388
snížení1251762001093686108147193244265
jeho1542762001092267118169
aktivity1736762001094487120141185207237283
prostřednictvím343776001095181130165195225269321371391432463509530605
zvýšené964776001093884129165210260305
produkce1285776001095181130181230272312356
prozánětlivých1656776001095181130168212262307337213828600109214286132172222
cytokinů,2382286001094186119168211233283333352
zejména2757286001093884105181227277321
interleukinu‑6.3100286001092171101146175197243293335358408458487537556
Ten3679286001094484135
aktivuje2138300001094386118139183234256301
transkripční2456300001092959103153188231262283335376426447
signální2919300001093657108158201223273294
dráhy,3229300001095181125175216231
které3477300001094274119149194
negativně36883000010950952138314001095094124145189239285
regulují2441314001092974126176197247268290
expresi2748314001094588140170216251272
genů3038314001095096147196
pro3252314001095181131
cytochrom3400314001094186119168209259289338414
P4502138328001094789133177
v23303280010942
jaterních238732800109226492136165214234273322
buňkách.2724328001095099147188232271320338
Výsledkem3077328001094992126147191242283326399
je3491328001092266
pokles3572328001095099141163207242
metabolické21383420010975121151196247298320341382424468
clearance2631342001094061107151180224274315360
olanzapinu,3015342001095072115165204250301323373422441
prodloužení34813420010951811311822042543042138356001094087139161
jeho2326356001092270122174
eliminačního252735600109466991169192243289331383405459510
poločasu30643560010953105129180223269306357
a34483560010945
zvýšení3520356001093987135172219272294
plazmatických2138370001095071114152225268296317356397441480528
koncentrací,2681370001094289138178221270298327370409429447
a31433700010943
to3201370001092976
i32923700010921
při3328370001095079100
zachování3442370001093882122170219260303352372
původní21383840010951101145194246296317
dávky.2473384001095094136179225240
Tento2730384001094585136165214
mechanismus29613840010975121163213256306328363438488523
je3501384001092268
dobře35863840010951101153183228
popsán21383980010953105159196242294
u24593980010951
klozapinu2537398001094468120159206259282334386
a29503980010944
obdobný30213980010951105159211264317360
účinek3408398001095193115167215259
byl3694398001095397120
potvrzen21384120010952103133179210251296347
i25114120010921
u25584120010950
olanzapinu,2633412001095072116167206252303325376426445
jak3104412001092265108
v32384120010943
preklinických3307412001095282127171194215266287328370416456507
studiích,2138426001093666116168189210250300319
tak2476426001093075117
u26124260010950
pacientů.2681426001095195136157202253282332351
Současně2278440001094596147189234270321368
může26724400010977127167213
zánět2911440001094086137184215
měnit31524400010976123174196227
i34054400010922
distribuci3453440001095173109141171193246297339361
léčiva2138454001092167108129173217
–23734540010945
zvýšená2436454001093885130166212262306
koncentrace2760454001094291141182227277307336380421466
alfa‑1‑kyselého324445400109436491136165206231274320356402424469520570
glykoproteinu2138468001095070112154202252281329358402423472520
během2673468001095096145189263
akutní2951468001094384133163211232
fáze3198468001092669107152
zánětu3365468001093882130175204253
vede3633468001094386137181
k21384820010941
většímu2194482001094386115151171245293
navázání2502482001094991132175213257306326
olanzapinu2843482001094869112160198242292313362410
na3268482001094991
plazmatické3374482001095071113152225268296316356397440
bílkoviny,2138496001095376100144194239262314357373
což2538496001094292132
dále2697496001095298120168
komplikuje2892496001094394172226249271315367390438
interpretaci3357496001092173104151182236267314346392435457
celkové2138510001094085107149198241285
vs.244251000109437998
volné2559510001094392114164210
frakce2787510001092657101143183227
léčiva.3033510001092167108129173217236
V32885100010950
klinické335651000109436687137158198241285
praxi36595100010952821262138524001094264
tak2227524001093075118
může23705240010976126165211
infekce260652400109217298144187227272
nebo2904524001095096148199
jiný312952400109224394135
zánětlivý3290524001093984135181211233254298344
stav3660524001093667111154
vést2138538001094387122152
k23055380010942
nečekanému2362538001095095135179221265314359433482
vzestupu2859538001094383128163193242293342
účinné3216538001094989110159208253
expozice3484538001094587138188225246286330
olanzapinem,2138552001094972115165205250301323373419495514
přičemž2677552001095282103144188264303
terapeutické3006552001092974104148200246297327348389431475
monitorování350755200109751251761972272762138566001093081125171222244
není2409566001095198150172
vždy2608566001094486139183
bezprostředně28185660010952100141194225276313345375422475527574
dostupné.34195660010952103140172223276328375395
V21385800010950
takových2214580001093075117166210256296346
případech2586580001095182103155200251297339390
je3001580001092268
doporučeno30955800010951101153204235285326371422472
zvážit3593580001093985129169191221
dočasné21385940010950100141184219269314
snížení2468594001093584105144189239259
dávky,2743594001095093135178223237
zejména2996594001093883105179225275318
pokud33295940010951101144193244
je3589594001092267
hladina36725940010949701132138608001095070118161
C‑reaktivního2313608001095173103147189230261281324373393443492
proteinu2820608001095079126155198219268316
(CRP)3150608001092574121168191
výrazně3355608001094387116159197246290
zvýšená,36606080010937821262138622001093681132175195
a23526220010943
dávku2415622001095194136179230
opětovně26646220010950101148178227270321366
upravit30506220010949101131175217239269
po33396220010951102
odeznění34606220010949101147186237282333354
zánětlivého2138636001093984134179210231252296341391441
stavu2598636001093667111153204
(6,7).282163600109257089135161178
Farmakokinetika21386610014761118161264325387453515548617679723753815877
klozapinu3042661001476194163216279350381450519
Klozapin2278678001094973124162208260283334
je2638678001092268
léčivo,2732678001092268111132177226245
které3003678001094376122152198
prochází3227678001095283133175226270310332
téměř3586678001093075152199228
úplnou21386920010951105128180233285
metabolizací24526920010978126158204258311334357397445487510
v29916920010945
organismu.3065692001095183135181233256293371423443
V35386920010951
moči36196920010977129172195
a21387060010944
stolici2208706001093668118140162203225
lze2459706001092161107
nalézt2592706001095195117164204237
pouze28557060010952104155194241
stopová3122706001093667117170222265310
množství34587060010976127178217255287334356
nezměněné2138720001094993131205249298342391435
látky.258872000109216391132176190
Hlavní2793720001095878120161210231
enzymatické3038720001094493131175249291320340379420463
systémy3515720001093578112142185259299
zapojené2138734001093883134184206251301346
do25007340010950100
metabolismu26157340010975120151194245296317338373447497
klozapinu3127734001094265114152197248269319368
zahrnují3510734001093983133162212261283304
CYP1A221387480010952103152195245293
a24507480010944
dále2513748001095195116162
CYP2D626947480010952103152197256304
a30177480010944
CYP3A4.30807480010952103152197250296315
V34157480010950
průběhu3485748001095181131182229279329
metabolických21387620010974119148191241291312332372413457496545
procesů2698762001095079128168211246294
vznikají3007762001094383132152193237258278
nemethylované,33007620010949941682122422913313524014434862138776001094994112
hydroxylované2265776001094990139168217257302323372414457506551
a28317760010943
N‑oxidové2889776001095988139179200251300342385
deriváty,3289776001095195124145188231260305319
které3623776001094274117147191
se3934286001093580
následně4030286001094992127148193244293338
vylučují4383286001094388110159199248269290
močí46882860010974124164185
a48882860010943
stolicí.4947286001093565113135155195216234
Mezi51972860010971117155176
metabolity5389286001097411914919339343000010951102124145175220
patří4173300001095195125154176
i43673000010921
desmethylovaný4406300001095197133208254284334375398448490534584626
derivát5050300001095197126148192236266
norklozapin,533430000109501001301721952453934314001093985137160211230
který4190314001094376122152199
si4415314001093658
zachovává4499314001093985126177228272317360405
pouze49303140010952103154194240
omezenou51963140010951127174214261312363414
aktivitu.3934328001094386118139183205235285304
Naopak42593280010959103153205249291
hydroxylované4571328001094991141171220262307329379422466516562
a51533280010944
N‑oxidové5217328001095989141182204255305348393
metabolity39343420010974120150194244295316337367411
jsou4361342001092256106155
považovány45323420010951101143187226274317360410450
za4998342001093883
farmakologicky5097342001092670991742172593073293784294504903934356001094288
neaktivní4041356001095096139182214235279330351
(8).441135600109267195112
Klozapin4074370001094972122160205256278328
se4424370001093681
ve4528370001094387
velké4638370001094388109152196
míře4856370001097597129174
váže5052370001094387126172
na5246370001095093
sérové5361370001093682112161204249
proteiny,3934384001095384135166213235287330346
a43063840010945
to4378384001093081
až4486384001094485
z45983840010939
974664384001094894
%,4770384001097394
což4891384001094292132
ovlivňuje5050384001095095118140185238289312359
jeho5436384001092270122174
farmakokinetické3934398001092773104182228272322367391443490522544586630676
vlastnosti.4637398001094568113150182235286324356378398
Přibližně5062398001094979102155178200241293340
505429398001094895
%55373980010973
podané39344120010952104158203254301
dávky4262412001095297140184231
je4520412001092269
z46164120010939
organismu4682412001095081133178230251288365416
eliminováno512541200109466890167190241293337382433485
močí,39344260010975125166187206
zatímco4159426001093984114135210251300
304478426001094692
%45814260010971
se4671426001093682
vylučuje4772426001094389111161202251273319
stolicí5110426001093566115137158199220
(9).534942600109266994111
Eliminační407444000109456687163185236280321372393
poločas44934400010951103125176218262298
klozapinu4817440001094366116155201252274325375
činí5218440001094162113134
v53784400010944
průměru544844000109518213239344540010975121151201
124160454001094787
hodin,42724540010950100152173223242
avšak4540454001094385121165208
mezi47734540010975121161182
jednotlivými4980454001092268120170220250271292336382458480
pacienty54854540010951963934468001094061107157187232
se4188468001093682
může42924680010975125164209
značně4524468001093888132173223268
lišit,48154680010921427798128148
s49854680010936
rozmezím5043468001093079117192238278299375
od54404680010949101
455644680010946
do39344820010951101
664054482001094693
hodin.41664820010950100152173224243
Farmakokinetika39345070014761118161264325387453515548617679723753815877
olanzapinu48385070014768100161230285348418450519587
Olanzapin4074524001096284128178217262314335385
je4478524001092267
antipsychotikum4563524001094494123145196232275315365415445466508559634
ze5215524001093984
skupiny5317524001093678128180201251293
MARTA,39345380010972128176222272293
které4244538001094275120150195
je4456538001092268
po45415380010951102
perorálním4660538001095198128177207251273323344419
podání50965380010952102154198248269
dobře53825380010951101153183228
absorbováno3934552001094392126175203253302343386434482
a44305520010942
dosahuje4486552001094997132175223271291335
maximálních48345520010974116157178251293313361381420468
plazmatických5316552001095071113151224266393456600109305191134179219269
koncentrací4219566001094391142183227278307337381422443
za4678566001093884
547785660010946
až4840566001094483
849395660010946
hodin.50025660010950100152173223242
Jeho5260566001093480130180
biologická54575660010951721223934580001092274128151193237284
dostupnost42485800010953105142175227281334386424456
je4734580001092370
ovlivněna4834580001095196120142188241289342387
first‑pass525158000109285384123155183238284321359
efektem3934594001094471115156188232305
v42545940010943
játrech.431259400109216492121165205254272
Hlavním4599594001095879121162212232306
enzymem4920594001094493131175250294368
podílejícím530359400109501001501711932372592793934608001094061135
se4085608001093581
na4181608001095093
metabolizaci42906080010974120150194244295316337375420460481
olanzapinu4787608001094970113163202246297318368417
je5220608001092166
CYP1A2,53026080010952102150193243290308
menší39346220010975121171207228
roli4185622001093079101122
hraje4331622001095079123145191
také4545622001093074117161
CYP2D6.47306220010952103151196256303322
Metabolismus50766220010972118149193245295317338374449498534
probíhá3934636001095384136190213267313
především4276636001095284131185233278316338416
oxidací,4721636001095194117171216259281301
následovanou5051636001095297134157205259311356402454507559
glukuronidací.3934650001095276129174227260312366390444491534558579
Hlavními4556650001096084131176230254333357
metabolity49556500010978127160207262316340364397445
jsou5442650001092361114168
10‑N‑glukuronid3934664001094689120181211264286335378428457507557579630
a45856640010943
4‑N‑desmethylolanzapin,4650664001094677138168221267303378424454504546568618640683733773818869891941960
které3934678001094275120149195
jsou4148678001092257107157
farmakologicky4324678001092771101176220262311333383434456496539584
neaktivní4927678001095096140182215236279330351
(10).5298678001092567110134152
Olanzapin4074692001096489137191234283338363417
se4543692001093787
z46826920010939
více4774692001094469113162
než49886920010951101144
905184692001094899
%53006920010973
váže5425692001094593136185
na3934706001095195
plazmatické4055706001095275120160237281312333375418463
bílkoviny,454570600109527498141190234257308350365
zejména4937706001093985108184231283327
albumin5290706001094466119170247269320
a39347200010944
alfa‑1‑kyselý400572000109456795141171214240285332369416439484
glykoprotein.4515720001095274119163214267298349381427449501521
Přibližně5063720001094979101154177199240291339
605428720001094896
%55377200010973
podané3934734001095099150192240284
dávky4233734001095092133174218
je4466734001092166
vylučováno4546734001094387108156196243284327375423
močí,49847340010974122162182200
zbytek5198734001093888129161204245
převážně54587340010950791223934748001094387127177223
stolicí,4176748001093667116138159200221239
přičemž4435748001095181103143188263302
vylučování4757748001094489112161202251293337388409
probíhá5186748001095181130182204256299
téměř550574800109307539347620010974119147
výhradně4096762001094388137166209259308353
ve4464762001094386
formě4565762001092675104179223
metabolitů.48037620010974119149192243292313334363412430
Průměrný5248762001094775124198243272321362
eliminační393477600109456787162183233276316366387
poločas43377760010951101123173214257293
se4645776001093681
pohybuje47427760010951102152193245295316361
mezi51197760010975121160181
215316776001094688
až5420776001094382
545518776001094692
Tab.214061001124993148172
1.233261001125071
Tabulka245062001074080127173193230275
substrátů,274362001073176123154181207251277324340
inhibitorů310162001071966112132178197224268295342
a3461620010745
induktorů352462001071865112158196225269296342
cytochromu388462001073877107151190237264308381427
1A2432962001074285129
(1)44766200107246180
Substráty21717600984287135169198227269297340
1A225277600984390135
Inhibitory30687600982168114135183204233279308351
1A234357600984390135
Induktory39647600982168115161203234279308351
1A243327600984390134
agomelatin21718800953681124190230247284308325368
ethinylestradiol30688800953964107124167201219259289315339377421438481499
fenobarbital39648800952160103147191229253297315340377394
duloxetin217110100954486103146181219244261304
propafenon306810100954468111156193214253296340383
fenytoin396410100952160103138166208225268
fluvoxamin21711130095214184121163197234300317360
ciprofloxacin30681130095365397121163185205249283320356373416
flukloxacilin39641130095214184118136180214251287304321338381
(pravděpodobně43621130095216691128164207247291335380423468511551
slabý49301130095304784128164
induktor)511111300951760104146181208250274295
klozapin21711260095345296127165210227270
rifampicin39641260095244163101166211228264281324
kofein21711390095347698137154197
fluvoxamin30681390095214184121163197234300317360
ritonavir39641390095244166108152188224242265
melatonin2171152009566105123159184225269286329
poly‑aromatické396415200954488106142167203227269336372397414450484522
uhlovodíky450415200954286103146182225270286322361
(kouření)48821520095215698141165203247263289
olanzapin21711650095436097140173211255273316
teofylin217117700952563107128167185202245
tizanidin21711900095254275113156172217233276
Tab.2140211001124993148172
2.2332211001125076
Cigaretový2455211001074867113159186224251296334375
kouř2847211001073782129156
a30202110010746
indukce3083211001071966112158196234271
1A23372211001074185128
cytochromu3518211001073777106151190237263308380427
s39622110010731
uvedením4011211001074685122169208255274346
terapeutického437521100107266490134180220266293312350388426473519
referenčního491221100107266387126152190237275322341389435
rozmezí53642110010726711061792182140222001073555
(TRR)2213222001072367112156180
(5)241122200107246386
Induktor217123600982168115161203234279308
Substrát317823600984287135169198227269297
Snížení372423600984288109146188235256
/3997236009827
%4040236009868
TRR424323600984288135
/4395236009827
ng/ml443823600984693120187209
Důsledek4747236009855101135156199246289331
interakce50942360098216796137167208249285326
Cigarety217124900954663107143167206231269
(10–20/den)24572490095225793136172210238278318361380
klozapin31912490095345296127165210227270
16–69381724900953974117159198
350–600430424900953976115158200240281
snížení47472490095307389122161204221
až498524900953670
ztráta50722490095336084122146183
účinku52732490095427995138172216
olanzapin31682620095436097140173211255273316
65–67381726200953977118161198
20–80434426200953978121162202
snížení47472620095307389122161204221
až498526200953770
ztráta50722620095336085122146184
účinku52732620095437995138172216