PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov HLAVNÍ TÉMA – BETABLOKÁTORY V KARDIOLOGII Betablokátory u akutního koronárního syndromu: současné důkazy a klinické implikace Betablokátory v léčbě chronické ischemické choroby srdeční Betablokátory v léčbě arteriální hypertenze Betablokátory v léčbě poruch srdečního rytmu Betablokátory v léčbě srdečního selhání PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Léčba polymorbidních pacientů s roztroušenou sklerózou Nitazeny a další superagonisté opioidních receptorů Účinnost a bezpečnost fezolinetantu v léčbě středně těžkých až silných vazomotorických symptomů u žen, u kterých se hormonální terapie nepovažuje za vhodnou www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1803-5353 | Ročník 39 | 2025 Klinická farmakologie a farmacie 20253 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 132 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 133 Jiří Vítovec Betablokátory v kardiologii editorial PŮVODNÍ PRÁCE 134 Orsolya Hrubá, Lucia Žigová, Peter Jackuliak, Juraj Payer, Ján Kyselovič, Andrea Gažová Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov HLAVNÍ TÉMA – BETABLOKÁTORY V KARDIOLOGII 141 Anna Chaloupka Betablokátory u akutního koronárního syndromu: současné důkazy a klinické implikace 145 Martin Ambroz, Ondřej Ludka Betablokátory v léčbě chronické ischemické choroby srdeční 150 Karel Lábr, Monika Špinarová Betablokátory v léčbě arteriální hypertenze 155 Dominik Broniš, Irena Andršová, Tomáš Novotný Betablokátory v léčbě poruch srdečního rytmu 160 Monika Špinarová, Karel Lábr Betablokátory v léčbě srdečního selhání PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 165 Martina Petrášová, Jan Kočica Léčba polymorbidních pacientů s roztroušenou sklerózou 171 Jitka Rychlíčková, Ema Kunová Nitazeny a další superagonisté opioidních receptorů 174 Marek Lapka Účinnost a bezpečnost fezolinetantu v léčbě středně těžkých až silných vazomotorických symptomů u žen, u kterých se hormonální terapie nepovažuje za vhodnou KAZUISTIKA 181 Kateřina Skopalová Farmakokinetické interakce klozapinu a olanzapinu: kazuistiky lékových změn při inhibici CYP1A2
SLOVO ÚVODEM Betablokátory v kardiologii editorial Jiří Vítovec I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Ústav farmakologie a toxikologie Farmaceutické fakulty MU Brno Jako kouzlo nechtěného byl výběr tématu Betablokátory v kardiologii pro toto číslo Klinické farmakologie a farmacie. V roce 1975, tedy před 50 lety Finn Waagstein a spolupracovníci publikovali článek „Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy“ v British Heart Journal 1975 (1). Betablokátory (BB) byly podány 7 pacientům s pokročilou městnavou kardiomyopatií, kteří měli klidovou tachykardii. Pacienti dostávali BB po dobu 2 až 12 měsíců, a to alprenolol 2×50 mg nebo practolol 2×50 až 400mg. Konvenční léčba digitalisem a diuretiky se během léčby BB nezměnila nebo byla snížena. Zlepšení jejich klinického stavu bylo pozorováno krátce po podání léků. Pokračující léčba vedla ke zvýšení fyzické pracovní kapacity a zmenšení velikosti srdce. I neinvazivní ukazatele srdeční funkce se po dobu sledování zlepšily. Tato studie naznačila, že BB mohou zlepšit srdeční funkci u kongestivní kardiomyopatie. Většina kardiologů však tuto studii kritizovala pro poškozování nemocných a Finn Waagstein byl za trest přeložen na 3 měsíce z klinického pracoviště na experimentální. Čas však ukázal jejich předvídavost. To jen na úvod a nyní se podívejme stručně na jednotlivé články. Podávání betablokátorů u akutního koronárního syndromu velmi pečlivě zpracovala Anna Chaloupka. Uvádí jasné indikace BB u infarktu myokardu, ale také rozebírá poslední názory na dlouhodobé podávání BB nemocných po AKS s normální ejekční frakcí levé komory. Autoři Ambroz a Ludka podávají rozbor indikací u nemocných s chronickou ischemickou chorobou srdeční a opět se zabývají otázkou dlouhodobé léčby u těchto nemocných, kdy uvádějí současné indikace BB u nemocných s chronickou ICHS. Podávání BB u nemocných s arteriální hypertenzí je námětem autorů Lábr a Špinarová, kdy jasně uvádí jednoznačné indikace BB, ale také popisují indikace, které mohou být pro nemocné nevhodné až nebezpečné. Kolegové Broniš, Andrštová a Novotný nejprve uvádí molekulární účinek BB u nemocných s arytmiemi, potom rozebírají velmi přehledně celou šíři použití BB v léčbě arytmií od supraventrikulárních, fibrilace síní, hereditární poruchy srdečního rytmu až po komorové arytmie. Na závěr autoři Špinarová a Lábr podrobně uvádí dnešní názor na užití BB v léčbě srdečního selhání, tak jak se vyvíjel těch zmíněných 50 let od první publikace švédských autorů (1) až po dnešní jednoznačné indikace u nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí. Závěrem bych rád pogratuloval a poděkoval všem autorům za perfektně zpracované aktuální poznatky ohledně indikací betablokátorů v kardiologii a mohou jen podotknout, jak od roku 2022, kdy jsme publikovali knižně přehled o betablokátorech (2), se nadále vývoj posunul do roku 2025. LITERATURA 1. Waagstein F, Hjakmarson A, Varnauskas E, et al. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1975; 37:1022-1036. 2. Vítovec J, Kollár P, Lábr K. Betablokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Grada Publishing, a.s., 2022, s.130. prof. MUDr Jiří Vítovec, CSc. I. interní kardioangiologická klinika Masarykovy univerzity a FN u sv. Anny v Brně Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Zástupkyně šéfredaktora: PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava, PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D., Brno Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Praha, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE ROČNÍK 39, 2025, ČÍSLO 3 TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Hana Ševčíková, sevcikova@solen.cz tel.: +420 778 976 986 Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: +420 734 567 854 Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. Registrace MK ČR pod číslem E 7223 ISSN 1803-5353 (online) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):134-140 / www.klinickafarmakologie.cz 134 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov Orsolya Hrubá1, Lucia Žigová1, Peter Jackuliak2, Juraj Payer2, Ján Kyselovič2, 3, Andrea Gažová1 1Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, LF UK, Bratislava 2V. interná klinika LF UK a UNB, Bratislava 3Katedra farmakológie a toxikológie, Univerzita veterinárneho lekárstva a farmácie, Košice Cieľ štúdie: Retrospektívne vyhodnotiť výskyt nežiaducich účinkov perorálnej antikoagulačnej liečby (warfarín vs. priame perorálne antikoagulanciá – DOAK) u hospitalizovaných pacientov, ktorí zomreli počas hospitalizácie na vybranom klinickom pracovisku s dôrazom na analýzu hodnôt INR, podania antidota a charakter klinických komplikácií. Metódy: V rokoch 2010 – 2022 bolo na V. internej klinike LF UK a UNB v Bratislave zaznamenaných celkovo 46 521 hospitalizácií, medzi nimi bolo 5 380 takých, ktoré skončili úmrtím pacienta. Z nich sme vybrali 461 pacientov, u ktorých sme identifikovali v liekovej anamnéze farmakoterapiu perorálnymi antikoagulanciami (219 warfarínom, 242 DOAK). Na základe softvérovej analýzy dát sa hodnotili demografické údaje (vek, pohlavie), dĺžka hospitalizácie, laboratórne hodnoty (INR), krvácavé príhody a podanie antidota. Rozdiely medzi skupinami sa posudzovali pomocou t-testu, resp. neparametrických testov a chí-kvadrát testu (p < 0,05). Výsledky: Pacienti liečení DOAK boli v priemere starší (81,0 ± 8,3 vs. 78,5 ± 8,3 roka; p < 0,05) a mali dlhšiu hospitalizáciu (8,8 ± 9,5 vs. 7,1 ± 7,8 dňa; p < 0,05). V skupine pacientov liečených warfarínom sme pozorovali výraznejšie kolísanie INR (max. 23,37) a vyšší výskyt komplikácií definovaných ako krvácanie alebo extrémne hodnoty INR (40,2% vs. 6,6% pri DOAK), čo si častejšie vyžadovalo podanie vitamínu K či protrombínového komplexu. Závery: V sledovanom súbore pacientov sa výskyt nežiaducich účinkov javil nižší pri DOAK oproti warfarínu, avšak vzhľadom na retrospektívny dizajn a obmedzené populačné parametre ide o predbežné zistenia. Warfarín aj naďalej ostáva nenahraditeľnou voľbou pri niektorých indikáciách, no DOAK sa ukazujú ako vhodnejšia alternatíva pre starších polymorbídnych pacientov. Tieto pozorovania sú v súlade s dostupnou literatúrou, ktorá poukazuje na nižší výskyt krvácavých a iných nežiaducich účinkov pri DOAK, najmä v skupine starších pacientov s viacerými komorbiditami. Kľúčové slová: antikoagulanciá, warfarín, DOAK, INR, krvácanie. Adverse effects of oral anticoagulant therapy in hospitalized patients Aim of the study: To retrospectively evaluate the incidence of adverse effects of oral anticoagulant therapy (warfarin vs. direct oral anticoagulants – DOACs) in hospitalized patients who died during their hospital stay in a selected clinical department, with an emphasis on analyzing INR values, antidote administration, and the nature of clinical complications. Methods: Between 2010 and 2022, a total of 46,521 hospitalizations were recorded at the 5th Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Comenius University, and University Hospital Bratislava. Among these, 5,380 ended with the patient’s death. Out of these, 461 patients were identified as having been treated with oral anticoagulants in their medication history (219 with warfarin, 242 with DOACs). Based on software-supported analysis of data, we evaluated demographic data (age, sex), DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: Použité postupy zodpovedajú princípom Helsinskej deklarácie a boli schválené etickou komisiou LF UK a UNB. Conflict of interest and financial disclosures: Autori prehlasujú, že nemajú žiadny konflikt záujmov, ktorý by mohol ovplyvniť objektivitu prezentovaných výsledkov. Funding/Support: None. Cit. zkr: Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):134-140 https://doi.org/10.36290/far.2025.054 Článek přijat redakcí: 2. 4. 2025 Článek přijat k tisku: 3. 5. 2025 PharmDr. Orsolya Hrubá bondor2@uniba.sk
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):134-140 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 135 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov length of hospital stay, laboratory values (INR), bleeding events, and antidote administration. Differences between the groups were assessed using the t-test or non-parametric tests, and the chi-square test (p < 0.05). Results: Patients on DOACs were on average older (81.0 ± 8.3 vs. 78.5 ± 8.3 years; p < 0.05) and had a longer hospital stay (8.8 ± 9.5 vs. 7.1 ± 7.8 days; p < 0.05). In the warfarin group, there was a more pronounced fluctuation of INR (max. 23.37) and a higher incidence of complications defined as bleeding or extreme INR values (40.2 % vs. 6.6 % in the DOAC group), which more often required administration of vitamin K or prothrombin complex. Conclusions: In the studied cohort of patients, the incidence of adverse effects appeared to be lower with DOACs compared to warfarin. Warfarin remains indispensable in certain indications, yet DOACs are emerging as a more suitable alternative for elderly polymorbid patients, even considering the limitations of safety assessment through INR. These observations align with the available literature, which indicates a lower incidence of bleeding and other adverse effects with DOACs, particularly among older patients with multiple comorbidities. Key words: anticoagulants, warfarin, DOAC, INR, bleeding. Úvod Antikoagulanciá ako podskupina antitrombotík sú liečivá, ktoré bránia nadmernej zrážanlivosti krvi tým, že spomaľujú alebo blokujú rôzne stupne koagulačnej kaskády (1). Využívajú sa v prevencii a liečbe trombembolických stavov. Medzi ich terapeutické indikácie patria venózne trombembolické príhody (VTE), prevencia trombembolických komplikácií pri srdcových ochoreniach (fibrilácia predsiení ako najčastejšia arytmia u dospelých) (2), prevencia a liečba mozgovocievnych príhod, sekundárna prevencia infarktu myokardu (IM) a súvisiacich komplikácií (3, 4, 5, 6, 7, 8). V klinickej praxi sa dlhé roky používal predovšetkým tradičný warfarín, ako je jediný zástupca skupiny antagonistov vitamínu K. V ostatných rokoch (od roku 2010) sa však stále viac dostáva do popredia v klinickej praxi novšia skupina liečiv – priame perorálne antikoagulanciá (DOAK) (DOAC – direct oral anticoagulants, niekedy označovaných aj ako NOAC – novel oral anticoagulants). Prvým liečivom z tejto skupiny, ktoré získalo oficiálne schválenie na klinické použitie, bol dabigatran etexilát (ďalej spomínaný v článku ako dabigatran – dabigatran etexilát sa po perorálnom podaní a absorpcii v tráviacom trakte metabolizuje v pečeni na aktívnu formu, ktorým je dabigatran). Pôsobí ako priamy inhibítor trombínu (faktora IIa), čím blokuje samotný záver koagulačnej kaskády, kde trombín premieňa fibrinogén na fibrín. Ďalšie DOAK, rivaroxabán, apixabán a edoxabán, účinkujú priamou inhibíciou faktora Xa, ktorý zabezpečuje premenu protrombínu na trombín. Blokovaním tvorby trombínu sa výrazne obmedzuje tvorba fibrínových zrazenín. Najnovším zo skupiny DOAK je betrixabán (2017) (9). Má špecifickú indikáciu na dlhodobú profylaxiu trombembolizmu u hospitalizovaných pacientov s akútnymi internými ochoreniami, na Slovensku však zatiaľ nie je dostupný. DOAK postupne zmenili farmakoterapeutické postupy tým, že ponúkajú jednoduchšie a bezpečnejšie alternatívy k warfarínu (10). Tieto látky sú schválené na prevenciu a liečbu viacerých trombembolických stavov, najmä na prevenciu cievnej mozgovej príhody pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení (bez stredne ťažkej až ťažkej mitrálnej stenózy) a venóznej trombembólie (VTE), a vo veľkých klinických štúdiách preukázali rovnako dobrú, v niektorých prípadoch aj lepšiu účinnosť v porovnaní s warfarínom (11). Medzi hlavné výhody DOAK patrí rýchlejší nástup účinku (kým warfarín účinkuje o niekoľko dní, DOAK pôsobia v priebehu hodín) a jeho kompenzácia, menej interakcií a najmä predvídateľnejšia farmakokinetika, ktorá znižuje potrebu rutinného laboratórneho monitorovania (10, 11). Ďalšia praktická výhoda DOAK oproti warfarínu spočíva najmä v jednoduchšom dávkovaní (pri väčšine pacientov sa predpisuje fixná dávka). Všetky výhody a nevýhody oboch DOAK a warfarínu sú zhrnuté v Tabuľke 1 (12, 13, 14). Práve pre svoje pozitívne vlastnosti sú dnes vo väčšine prípadov DOAK preferovanými liečivami, avšak niektoré klinické diagnózy stále vyžadujú liečbu warfarínom aj podľa najnovších terapeutických postupov. V prípade valvulárnej fibrilácie predsiení (forma fibrilácie predsiení, ktorá vzniká v prítomnosti významného ochorenia srdcových chlopní, najmä pri stredne ťažkej až ťažkej mitrálnej stenóze napr. reumatického pôvodu, alebo u pacientov s mechanickou srdcovou chlopňou) je indikovaná dlhodobá antikoagulačná liečba warfarínom (10). Podobne, v prípade prítomnosti mechanickej srdcovej chlopne alebo v prípade vrodenej chlopňovej chyby u pacienta ostáva warfarín jediným odporúčaným perorálnym antikoagulanciom (štúdia skúmajúca dabigatran u pacientov s mechanickými srdcovými chlopňami bola predčasne ukončená z dôvodu vyššej miery krvácania a trombembolických komplikácií v ramene s dabigatranom) (15). Tab. 1. Porovnanie výhod a nevýhod priamych perorálnych antikoagulancií (DOAC) a warfarínu (podľa Ktenopoulos et. al., 2022) (14) Priame perorálne antikoagulanciá (DOAK) Antagonisty vitamínu K (warfarín) Výhody vyššia účinnosť vylučovaný pečeňou, vhodný pri CKD jednoduchšie dávkovanie možnosť použiť u pacientov mechanickou chlopňovou náhradou väzba na bielkoviny v krvi o polovicu menej smrteľných krvácaní (intrakraniálnych) (12) fixné dávky bez nutnosti monitorovania INR (v prípade potreby PT, aPTT, TT) (13) Nevýhody použitie len pri nevalvulárnej AF úzke terapeutické okno vyššia cena (liečba DOAK na tri mesiace je približne 20-krát drahšia ako terapia warfarínom) nepredvídateľná odpoveď na dávku interakcie s liekmi a potravinami vyžaduje dôkladné monitorovanie INR kalcifylaxia (ukladanie vápniku v tepnách)
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):134-140 / www.klinickafarmakologie.cz 136 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov Nežiaduce účinky antikoagulačnej terapie Riziko krvácania zostáva hlavným problémom pri každej forme antikoagulačnej liečby. Krvácavé stavy (najmä intrakraniálne krvácanie a gastrointestinálne krvácanie) môžu mať závažné následky na klinický stav pacienta. V randomizovaných štúdiách DOAK vykazujú nižšiu mieru intrakraniálneho krvácania v porovnaní s warfarínom (10). Niektoré DOAK však môžu byť spojené s vyšším výskytom gastrointestinálneho krvácania (15, 16, 17), najmä u pacientov s komorbídnymi stavmi (chronické ochorenie obličiek), u pacientov so súbežnou protidoštičkovou terapiou a u pacientov s predchádzajúcimi gastrointestinálnymi problémami. Ohrozeným pacientom sú indikované lieky na ochranu žalúdka (napr. inhibítory protónovej pumpy), lebo zmierňujú riziko závažného krvácania (10). Protilátky (antidotá) a stratégie zvrátenia nežiaducich účinkov V prípade predávkovania warfarínom (na základe zvýšených hodnôt INR a prítomných krvácavých stavov) sa podáva intravenózny vitamín K (fytomenadión). Používa sa aj terapia koncentrátom protrombínového komplexu, ktorý rýchlo dopĺňa faktory zrážania závislé od vitamínu K. V prípade život ohrozujúcich stavov sa pristupuje ku krvnej transfúzii alebo k podaniu čerstvo zmrazenej plazmy (18). Pri krvácavých stavoch spôsobených DOAK sa postupuje podľa typu účinnej látky, pričom na Slovensku je liekom voľby koncentrát protrombínového komplexu (19). Idarucizumab je špecifický fragment monoklonálnej protilátky, ktorý viaže dabigatran a takmer okamžite ruší jeho antikoagulačný účinok (20). Funguje ako protilátka so zložitou štruktúrou, ktorá pomocou špeciálneho väzbového miesta pre dabigatran disponuje výrazne vyššou afinitou, než má dabigatran k trombínu. V dôsledku toho sa dabigatran uvoľní z väzby na trombín a trombín sa môže okamžite zapojiť do koagulačných procesov (19). Andexanet alfa je modifikovaný rekombinantný proteín faktora Xa, ktorý viaže a sekvestruje inhibítory faktora Xa (21). Na Slovensku je dostupný od roku 2024 (registrovaný ako antidotum len pre rivaroxabán a apixabán). Cieľ a hypotézy experimentálnej práce Nami realizovaná observačná štúdia sa zameriavala na identifikáciu pacientov užívajúcich perorálnu antikoagulačnú liečbu. Informácie o užívaní jednotlivých antikoagulancií sme vyhľadávali v liekovej anamnéze, ako súčasti elektronického chorobopisu pacientov. Súbor pacientov sme rozdelili do dvoch skupín – pacienti užívajúci warfarín a pacienti užívajúci priame orálne antikoagulanciá – DOAK. Následne sme analyzovali a porovnali demografické a klinické charakteristiky medzi oboma kohortami s cieľom štatisticky posúdiť rozdiely v možných nežiaducich účinkoch spojených s antikoagulačnou liečbou. Sledovali sme aj zmeny v užívaných typoch antikoagulancií u pacientov v priebehu 13 rokov. Štúdia bola schválená príslušnou etickou komisiou (Etická komisia LF UK a UNB). Pri získavaní a spracovaní pacientskych dát bol dodržiavaný platný zákon o ochrane osobných údajov a všeobecné nariadenie o ochrane údajov (GDPR). Všetky údaje boli pred analýzou anonymizované a k identifikácii jednotlivých pacientov nedošlo. Databázu s anonymizovanými výsledkami analyzovali iba členovia výskumného tímu. Našimi hypotézami pri tomto observačnom výskume boli: (1) pri liečbe warfarínom dochádza k väčšiemu kolísaniu hodnôt INR (vyššiemu rozptylu pri vyššej priemernej hodnote) v porovnaní s terapiou DOAK, (2) p acienti liečení warfarínom majú vyšší výskyt opísaných nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi na DOAK a vyžadujú podanie antidota, (3) užívanie warfarínu postupne klesá v priebehu skúmaných rokov v dôsledku dostupnosti a preferencie DOAK. Experimentálna časť Súbor pacientov a dizajn štúdie Štúdia sa uskutočnila na V. internej klinike LF UK a UNB v Bratislave. Z celkového počtu 46 521 hospitalizácií zaznamenaných v rokoch 2010 – 2022 bolo 5380 ukončených úmrtím pacienta (priemerná nemocničná úmrtnosť 11,6 %). Do našej analýzy sme zahrnuli 461 pacientov, ktorí spĺňali nasledovné kritériá: 1. boli liečení perorálnymi antikoagulanciami (warfarín alebo DOAK) pred hospitalizáciou (údaj v liekovej anamnéze), 2. úmrtie nastalo počas daného pobytu v nemocnici, 3. mali dostupné ďalšie kľúčové údaje v elektronickej zdravotnej dokumentácii (vek, pohlavie, dĺžka hospitalizácie, hodnoty INR, prípadné krvácavé príhody, podanie antidota). Zo 461 pacientov bolo 219 liečených warfarínom a 242 DOAK. Týmto výberom sme sa cielene zamerali na vysokorizikovú skupinu, v ktorej došlo k úmrtiu počas hospitalizácie – cieľom bolo zistiť, či v tejto populácii pacientov možno pozorovať rozdiely v bezpečnostnom profile warfarínu a DOAK. Metodika Mali sme prístup k elektronickej dokumentácii pacientov hospitalizovaných na V. internej klinike v Bratislave od roku 2010 do roku 2022. Zdrojové údaje jednotlivých pacientov boli extrahované z interného nemocničného informačného systému, do ktorého sa od roku 2010 zaznamenávajú. Mali sme k dispozícii aj chorobopisy zomrelých pacientov s anonymizovanými osobnými údajmi. Dáta sme spracovávali pomocou softvérových nástrojov RStudio a Python, s pomocou ktorých sa základné údaje z nemocničného informačného systému sa spojili s údajmi z chorobopisov. Tento postup umožnil odstrániť duplicitné záznamy a zachovať integritu dát. Konečná štruktúrovaná databáza bola zostavená v prostredí Microsoft Excel, kde sa pripravila na štatistickú analýzu a vizualizáciu. Výsledný súbor dát obsahoval komplexný súbor premenných na úrovni pacienta: demografické údaje: vek, pohlavie, dĺžka hospitalizácie, laboratórne hodnoty: INR (International Normalized Ratio) a iné biochemické parametre, antikoagulačná farmakoterapia v liekovej anamnéze: warfarín, dabigatran, rivaroxabán, apixabán, edoxabán, nežiaduce účinky: krvácavé príhody (MKCH-10: T457, D683, I61, K92) a/alebo extrémne hodnoty INR,
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):134-140 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 137 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov podanie antidota: vitamín K, čerstvá plazma, protrombínový komplex, resp. špecifické antidotum (idarucizumab). Štatistická analýza Pacientov sme hodnotili pomocou štandardných štatistických metód na posúdenie významnosti výsledkov. Všetky štatistické analýzy sa realizovali v prostredí RStudio (balíky tidyverse a survival), Python (Statsmodels a SciPy). Microsoft Excel sa používal na vizualizáciu dát. V opisnej štatistike sme pri spojitých premenných (vek, dĺžka hospitalizácie, INR) uvádzali priemer a smerodajnú odchýlku (mean ± SD). Na porovnanie dvoch nezávislých skupín (napr. warfarín vs. DOAK) sme použili nepárový t-test za predpokladu normálneho rozdelenia a homogenity variancií, príp. Mannov-Whitneyho U test, ak tieto podmienky neboli splnené. Štatisticky významné boli výsledky s p < 0,05. Výsledky Základná analýza a charakteristika celého súboru hospitalizovaných pacientov Analýza nemocničných dát odhalila, že z celkového počtu 46 521 hospitalizácií prevládali mierne ženy (23 952 oproti 22 569 mužom). Priemerný vek hospitalizovaných pacientov dosiahol 69 ± 16,1 roka, pričom muži boli v priemere mladší (66,2 ± 15,9 roka) ako ženy (71,7 ± 15,9 roka). Dĺžka hospitalizácie bola v oboch pohlavných skupinách rovnaká a predstavovala 6,5 ± 6,7 dňa. Z hospitalizovaných pacientov bolo 41 141 prepustených v priemernom veku 67,9 ± 16,34 roka (muži 65,0 ± 16,1 roka; ženy 70,7 ± 16,22 roka) a priemernou dĺžkou hospitalizácie 6,4 ± 6,2 dňa. Avšak 5 380 hospitalizácií skončilo úmrtím, z toho 2580 u mužov a 2800 u žien, čo predstavuje celkovú nemocničnú úmrtnosť 11,6%. Pomer úmrtí medzi mužmi a ženami bol približne 48 % k 52 % a nebol štatisticky významný (p = 0,575). Priemerný vek zomrelých bol 76,9 ± 11,8 roka (muži 74,5 ± 11,9 roka; ženy 79,1 ± 11,22 roka) a priemerná dĺžka hospitalizácie 7,8 ± 9,3 dňa (Tabuľka 2). U zomrelých pacientov sa zistilo, že 2 414 z nich (45 % z celkového počtu) užívalo lieky s antikoagulačným alebo antiagregačným účinkom. Z tohto počtu bolo 219 pacientov liečených warfarínom a 242 priamymi perorálnymi antikoagulanciami (DOAK) (Diagram 1). Analýza pacientov s perorálnou antikoagulačnou terapiou v liekovej anamnéze Následne sme sa zamerali na pacientov, ktorí boli liečení perorálnou antikoagulačnou terapiou pred hospitalizáciou, a rozdelili sme ich do dvoch skupín podľa užívaného liečiva: warfarín a DOAK. V skupine pacientov užívajúcich warfarín (n = 219; 121 mužov, 98 žien) bol priemerný vek 78,5 ± 8,3 roka a priemerná dĺžka hospitalizácie 7,1 ± 7,8 dňa. V skupine pacientov s DOAK (n = 242; 117 mužov, 125 žien) bol priemerný vek vyšší (81,0 ± 8,3 roka) a pacienti boli hospitalizovaní dlhšie (priemerne 8,8 ± 9,5 dňa). Rozdiely v priemernom veku a dĺžke hospitalizácie medzi týmito dvoma skupinami boli štatisticky významné (p = 0,00182 pre priemerný vek; p = 0,03956 pre dĺžku hospitalizácie). Tabuľka 3 uvádza najčastejšie diagnózy (podľa MKCH kódov), ktoré sa vyskytli u pacientov s antikoagulačnou liečbou. Srdcové zlyhávanie (I50) bolo najčastejšou diagnózou v oboch skupinách (146 prípadov pri warfaríne, 165 pri DOAK). Srdcový infarkt (I21, I22) sa vyskytoval zriedkavejšie (okolo 20 prípadov v každej skupine). Fibrilácia predsiení (I48) bola zaznamenaná u sedem pacientov s warfarínom a šesť s DOAK. Je však potrebné poznamenať, že v klinickej praxi sa fibrilácia predsiení, či už valvulárna, alebo nevalvulárna, často zahŕňa pod diagnózu srdcového zlyhávania, keďže samostatné MKCH kódy pre Tab. 2. Zhrnutie hlavných charakteristík pacientov (priemer ± smerodajná odchýlka) Charakteristika Všetci Muži Ženy Hospitalizovaní 46 521 22 569 23 952 Priemerný vek 69,0 ± 16,1 66,2 ± 15,9 71,7 ± 15,9 <min; max> <17; 101> <17; 100> <18; 101> Priemerná dĺžka hospitalizácie 6,5 ± 6,7 6,5 ± 6,7 6,5 ± 6,7 <min; max> <0; 122> <0; 122> <0; 96> Prepustení 41 141 19 989 21 152 Priemerný vek 67,9 ± 16,34 65,0 ± 16,1 70,7 ± 16,2 <min; max> <18; 102> <19; 100> <18; 102> Priemerná dĺžka hospitalizácie 6,4 ± 6,2 6,3 ± 6,2 6,5 ± 6,3 <min; max> <0; 122> <0; 105> <0; 86> Zomrelí 5380 2580 2800 Priemerný vek zomrelých 76,9 ± 11,8 74,5 ± 11,9 79,1 ± 11,2 <min; max> <21; 101> <24; 101> <21; 101> Priemerná dĺžka hospitalizácie 7,8 ± 9,3 8,0 ± 11,9 7,5 ± 9,1 <min; max> <0; 122> <0; 122> <0; 96> Diagram 1. Schéma skúmaného súboru 2010 – 2022 (z celkového počtu pacientov sme mali k dispozícii 5 317 chorobopisov pre analýzu) počet prepustení n = 41 141 počet úmrtí na odd. n = 5 380 (5 317) pacienti s antikoagulanciami v liekovej anamnéze n = 2 414 (45%) počet hospitalizácií n = 46 521 WARFARIN n = 219 DOAKy n = 242 iné antikoagulanciá a antitrombotiká n = 1 953
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):134-140 / www.klinickafarmakologie.cz 138 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov ňu neexistujú. Ďalšie diagnózy ako pľúcna embólia, mozgový infarkt a trombóza tepien sa vyskytovali menej často. Pri porovnávaní účinnosti warfarínu a DOAK sme sa zamerali na hodnoty INR z prvého odberu krvi po prijatí pacientov. Rozdiely v hodnotách INR medzi ženami neboli štatisticky významné, preto sme ich neuvádzali. Zistili sme, že priemerná hodnota INR bola výrazne vyššia u pacientov užívajúcich warfarín (3,40) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi DOAK (1,71; p < 0,05). Najnižšie namerané hodnoty INR boli v oboch skupinách porovnateľné (0,97 pri warfaríne a 0,91 pri DOAK), ale maximálne hodnoty boli vyššie pri warfaríne (23,37 oproti 6,28 pri DOAK). Rozptyl (variabilita) hodnôt INR bol taktiež signifikantne vyšší pri warfaríne (7,7) ako pri DOAK (0,71; p < 0,05) (Tabuľka 4). Warfarín bol použitý na liečbu 219 pacientov. Ich priemerná hodnota INR pri prvom odbere krvi bola 3,4 ± 2,77 a do posledného odberu sa upravila na 2,34 ± 1,42. U 88 pacientov (40,2 %) došlo k nežiaducim udalostiam alebo výraznému zvýšeniu INR, ktoré pri prvom odbere dosahovalo priemerne 6,0 ± 3,6. Z týchto 88 pacientov dostalo 59 aktívny zásah na zníženie alebo stabilizáciu INR, najčastejšie podaním vitamínu K, čerstvo zmrazenej plazmy alebo v ojedinelých prípadoch protrombínového komplexu. DOAK boli použité na liečbu 242 pacientov. Priemerné hodnoty INR pri prvom odberu boli 1,71 ± 0,83 a pri poslednom 1,62 ± 0,88. Nežiaduce zvýšenie INR alebo iné nežiaduce udalosti boli zaznamenané u 16 pacientov (6,6 %), pričom ich priemerné INR sa pohybovalo okolo 3,32 pri prvom a 2,14 pri poslednom odberu. Z nich osem dostalo antidotum, najčastejšie vitamín K, idarucizumab alebo protrombínový komplex. Pri porovnaní oboch skupín sa zistilo, že v skupine s warfarínom sa vyskytlo podstatne viac prípadov zvýšeného INR alebo komplikácií ako v skupine s DOAK (40,2 % oproti 6,6 %). Pacienti s komplikáciami spôsobenými antikoagulačnou liečbou boli definovaní dvoma kritériami: zvýšenou hodnotou INR a/alebo prítomnosťou nežiaducich účinkov. Nežiaduce účinky boli kódované diagnózami MKCH-10: krvácanie z GIT (K92), stav krvácavosti zapríčinený antikoagulanciami (D683), otrava antagonistami antikoagulancií (vitamín K a iné koagulanciá) (T457), ako aj vnútrolebkové krvácanie (I61). V skupine pacientov s komplikáciami po liečení warfarínom bolo častejšie podané antidotum (67 %, vitamín K, plazma alebo protrombínový komplex). Pacientom s komplikáciami po liečení s DOAK bolo antidotum podané v 50 % prípadov, pričom išlo najmä o vitamín K a v dvoch prípadoch o špecifické antidotum idarucizumab (Tabuľka 5). Graf 1 znázorňuje vývoj počtu pacientov liečených warfarínom a DOAK v období rokov 2010 až 2022. Zatiaľ čo počet pacientov užívajúcich warfarín sa v sledovanom období pohyboval relatívne stabilne (priemerne okolo 16 pacientov ročne), počet pacientov liečených DOAK vykazuje narastajúci trend, pričom v roku 2022 dosiahol až 63. Celkový počet analyzovaných zomrelých pacientov predstavoval 5 317 (čo je počet softvérom „prečítaných“ chorobopisov z pôvodného počtu 5 380). Graf 2 zobrazuje vývoj predpisovania jednotlivých typov DOAK (dabigatran, rivaroxabán, apixabán, edoxabán) u pacientov podľa pohlavia v rokoch 2010 až 2022. Prvé použitie DOAK bolo zaznamenané v roku 2013, keď sa do liekovej anamnézy pacientov zaradil dabigatran a rivaroxabán. V nasledujúcich rokoch počet pacientov liečených Tab. 3. Diagnózy ako indikácie na antikoagulačnú liečbu u sledovaných pacientov Diagnóza pacienti užívajúci warfarín (počet) pacienti užívajúci DOAK (počet) Srdcové zlyhávanie (I50) 146 165 Žiadna z uvedených diagnóz 63 70 Srdcový infarkt (I21) 18 11 Fibrilácia predsiení (I48) 7 6 Pľúcna embólia (I26) 2 2 Mozgový infarkt (I63) 2 7 Srdcový infarkt (I22) 2 2 Trombóza tepien (I74) 0 1 Trombóza, flebitída (I80) 0 0 Tab. 4. Charakteristika pacientov užívajúcich warfarín a DOAK Charakteristika pacienti užívajúci warfarín (n = 219) pacienti užívajúci DOAK (n = 242) Počet mužov 121 117 Počet žien 98 125 Priemerný vek 78,5 ± 8,3 81,0 ± 8,3 t-test (vek)* p = 0,00182 Dĺžka hospitalizácie 7,1 ± 7,8 8,8 ± 9,5 t-test (dĺžka hospitalizácie) p = 0,03956 INR 3,4 1,71 Minimum (INR) 0,97 0,91 Maximum (INR) 23,37 6,28 Rozptyl (INR) 7,7 0,71 t-test (rozptyl INR)* p = 0,000001 *t-test: realizovaný t-test pre nezávislé výbery – nepárový t-test Tab. 5. Pacienti užívajúci warfarín, ich priemerné hodnoty INR, výskyt nežiaducich udalostí, resp. hlavne zvýšeného INR a spôsoby riešenia Pacienti užívajúci warfarín (n = 219) Pacienti užívajúci DOAK (n = 241) Priemerná hodnota INR (prvý odber) 3,4 ± 2,77 1,71 ± 0,83 Priemerná hodnota INR (posledný odber) 2,34 ± 1,42 1,62 ± 0,68 Nežiaduci účinok/zvýšené INR 88 (40,2 %) 16 Priemerná hodnota INR (prvý odber) 6,0 ± 3,6 3,32 ± 1,85 Priemerná hodnota INR (posledný odber) 2,9 ± 1,9 2,14 ± 1,13 Zásah 59 8 Fytomenadión (vitamín K) 41 6 Čerstvo mrazená plazma 29 2 Protrombínový komplex 1 1
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):134-140 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 139 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov týmito antikoagulanciami neustále rástol. Z grafu je zrejmý postupný nárast celkového počtu pacientov liečených DOAK v priebehu sledovaného obdobia. Spomedzi jednotlivých typov DOAK bol najvýraznejší nárast zaznamenaný pri apixabáne, ktorý v posledných rokoch výrazne prevládal. Používanie edoxabánu bolo minimálne a začalo sa až v roku 2021. Počet pacientov liečených dabigatranom a rivaroxabánom zaznamenal miernejší, no stabilný nárast. V rokoch 2010 až 2012 dominovalo predpisovanie warfarínu so 100 % zastúpením u všetkých pacientov – v tom období ešte DOAK neboli dostupné/rozšírené na Slovensku. Pacienti s prvými registrovanými DOAK, dabigatranom a rivaroxabánom, sa vyskytli v roku 2013. V roku 2015 boli už aj pacienti liečení apixabánom. Podiel týchto troch typov DOAK sa postupne zvyšoval. Pacienti užívajúci edoxabán sa pridali v roku 2020. Na konci sledovaného obdobia warfarín predstavoval 20 % z celkového počtu antikoagulačne liečených pacientov, zatiaľ čo DOAK dosiahli 80 % (Graf 2). Diskusia Táto retrospektívna analýza zahŕňajúca 46 521 hospitalizácií v období rokov 2010 až 2022 poskytuje pohľad na používanie perorálnych antikoagulancií (warfarín vs. DOAK) pred hospitalizáciou u pacientov, ktorí zomreli počas hospitalizácie na V. internej klinike v Bratislave (n = 5 380, priemerná nemocničná úmrtnosť 11,6 %). Priemerný vek hospitalizovaných bol 69 ± 16,1 roka, pričom muži boli v priemere mladší (66,2 ± 15,9 roka) ako ženy (71,7 ± 15,9 roka). Priemerný vek zomrelých bol 76,9 ± 11,8 roka, ženy zomierali signifikantne vo vyššom veku ako muži (79,1 vs. 74,5 roka). Analyzovali sme pacientov, ktorí mali v liekovej anamnéze uvedené liečivo zo skupiny antikoagulancií a antitrombotík. V skupine pacientov s prebiehajúcou perorálnou antikoagulačnou liečbou sme identifikovali 219 pacientov liečených warfarínom a 242 liečených DOAK. Pacienti s liečbou DOAK boli v priemere starší (81,0 ± 8,3 roka) než pacienti liečení warfarínom (78,5 ± 8,3 roka) a strávili v nemocnici dlhší čas (8,8 ± 9,5 vs. 7,1 ± 7,8 dňa). Tieto rozdiely dosiahli štatistickú významnosť (p <0,05) a pravdepodobne odzrkadľujú nielen meniacu sa preskripčnú prax, ale aj rozdielny klinický profil pacientov: starší, často multimorbídni jedinci sú častejšie indikovaní na liečbu DOAK, ktoré majú stabilnejší farmakokinetický profil a nižšie nároky na laboratórne monitorovanie (21). Z hľadiska hodnôt INR boli priemerné hodnoty pri prvom odbere významne vyššie u pacientov liečených warfarínom (3,40 vs. 1,71 pri DOAK; p <0,05), pričom maximálna nameraná hodnota INR v warfarínovej skupine dosahovala až 23,37. Táto vyššia variabilita (rozptyl 7,7 oproti 0,71 pri DOAK) podčiarkuje nutnosť dôsledného monitorovania terapie warfarínom, keďže nesprávne nastavenie dávky alebo interakcie s inými liekmi môžu viesť k riziku krvácania (22). V prípade nežiaducich udalostí sme pozorovali výrazne vyšší podiel komplikácií v skupine s warfarínom (40,2%) oproti DOAK (6,6%). Tento rozdiel môže prameniť nielen z odlišných farmakodynamických vlastností warfarínu, ale aj z častejších výkyvov INR. Aktívny zásah (napr. podanie vitamínu K, čerstvo zmrazenej plazmy či špecifických antidot) bol potrebný u 59 pacientov liečených warfarínom a ôsmych pacientov liečených DOAK. Napriek tomu, že pri DOAK bola celková miera komplikácií nižšia, pozorovali sme rastúci absolútny počet úmrtí s touto liečbou v priebehu sledovaného obdobia. Uvedený jav však odráža všeobecný nárast preskripcie DOAK a s tým súvisiacu rastúcu základňu pacientov. Podobne ako uvádza rozsiahly prospektívny register GARFIELD-AF (Global Anticoagulant Registry in the Field-Atrial Fibrillation), ktorý zahŕňa viac ako 57 000 pacientov s fibriláciou predsiení, aj naše dáta potvrdzujú, že u starších a často kriticky chorých pacientov je manažment warfarínu náročnejší (23). Títo pacienti Graf 1. Vývoj počtu pacientov liečených warfarínom a DOAK 2010 – 2022 12 14 17 20 12 18 16 22 12 17 18 25 16 6 8 9 21 16 17 32 32 38 63 0 10 20 30 40 50 60 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 Počet pacientov warfarin DOAK Graf 2. Percentuálny podiel jednotlivých liečiv (warfarín a DOAK) počas sledovaných rokov 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 Podiel pacientov (%) warfarín dabigatran rivaroxabán apixabán edoxabán
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):134-140 / www.klinickafarmakologie.cz 140 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza krvácavých príhod a extrémnych INR v populácii zosnulých pacientov mávajú spravidla viaceré pridružené ochorenia, ktoré môžu ovplyvniť farmakokinetiku a farmakodynamiku liečiv vrátane interakcií s jedlom a inými liekmi (napr. s kardiovaskulárnymi) (22). V praxi preto dochádza k čoraz častejšiemu nahrádzaniu warfarínu novšími DOAK (24), ktoré vykazujú predvídateľnejší účinok a nižšiu potrebu monitorovania. Warfarín však naďalej zostáva dôležitou možnosťou liečby, najmä v špecifických indikáciách (napr. mechanické srdcové chlopne) alebo pri ekonomických a individuálnych obmedzeniach. Limitácie Keďže ide o jednocentrickú retrospektívnu štúdiu, rátame s určitým výberovým skreslením (selection bias). Aj keď priame perorálne antikoagulanciá (DOAK) nevyžadujú rutinné monitorovanie INR na rozdiel od warfarínu, na našom pracovisku bola analýza INR zavedená pri prijatí univerzálne pre všetkých pacientov ako prvý indikátor možnej koagulačnej dysbalancie. Zvýšená hodnota INR pri prijatí do nemocnice bola v aktuálnych štúdiách (21) spojená s vyšším rizikom úmrtia počas hospitalizácie, ako aj s vyššou úmrtnosťou v nasledujúcom roku. Tieto zistenia naznačujú, že aj pri DOAK môže byť INR klinicky významným prognostickým ukazovateľom. V chorobopisoch sme nenachádzali systematicky iné špecifické koagulačné testy pre DOAK (napr. stanovenie anti-FXa). Pri našej analýze sme boli obmedzení spôsobom kódovania diagnóz podľa MKCH-10. Konkrétne pri kóde I48 (fibrilácia predsiení) nedokážeme presne rozlíšiť valvulárnu od nevalvulárnej formy tejto arytmie a niektorí pacienti s fibriláciou sú pravdepodobne evidovaní pod diagnózou srdcového zlyhávania (I50). Podobne, v prípade kódovania stavov krvácania nemusí byť jednoznačné, či k nim došlo v priamej súvislosti s antikoagulačnou terapiou, keďže krvácanie mohlo súvisieť aj so sprievodnými ochoreniami či inými liekmi. Z toho dôvodu nie je možné s úplnou istotou prisúdiť všetky krvácavé príhody priamo antikoagulačnej liečbe. Ďalším obmedzením je nedostatok podrobnejších klinických údajov, napr. o stave a funkcii srdcových chlopní (kód Z95.2 pre prítomnosť mechanickej chlopne, ktorý však nemusí byť uvedený ako hlavná či základná diagnóza pri hospitalizácii, a ďalšie diagnózy sme nepreskúmali podrobnejšie) alebo o detailnom hodnotení rizikových faktorov (napr. pomocou HAS-BLED skóre, ktoré odhaduje riziko závažného krvácania u pacientov na antikoagulačnej liečbe pre fibriláciu). Vzhľadom na retrospektívny charakter analýzy ani nie je možné potvrdiť kauzalitu pri komplikáciách. V budúcnosti by pri možnosti využitia funkčnej metodiky tejto analýzy preto bolo prínosné doplniť nemocničnú dokumentáciu o ďalšie klinické a laboratórne parametre. Prostredníctvom toho by sme mohli presnejšie zhodnotiť, do akej miery bol práve použitý typ antikoagulancia zodpovedný za vznik pozorovaných komplikácií a aká bola jeho bezpečnosť a účinnosť v rôznych klinických situáciách. Záver Vo vysoko rizikovej skupiny zomrelých pacientov sa potvrdili naše východiskové hypotézy. Pacienti liečení warfarínom mali výrazne vyššie a viac kolísajúce hodnoty INR než pacienti užívajúci DOAK, čo súviselo s vyšším výskytom významných krvácavých komplikácií a častejšou potrebou podania antidot. Zároveň sme potvrdili postupný pokles podielu pacientov liečených warfarínom v klinickej praxi, pravdepodobne v dôsledku rastúcej preferencie a dostupnosti DOAK. Interpretácia výsledkov je však čiastočne limitovaná retrospektívnym charakterom štúdie, obmedzeným rozsahom dostupných kovariátov a skutočnosťou, že všetci analyzovaní pacienti počas hospitalizácie zomreli. Warfarín naďalej ostáva nenahraditeľným liekom v situáciách, v ktorých DOAK nie sú indikované (napr. mechanické chlopne), avšak vo väčšej časti ostatných prípadov sa DOAK javia ako bezpečnejšia alternatíva. LITERATÚRA 1. Alquwaizani M, Buckley L, Adams C, et al. Anticoagulants: A Review of the Pharmacology, Dosing, and Complications. Curr Emerg Hosp Med Rep. 2013;1(2):83-97. 2. Benjamin EJ, et al. Heart-Disease and Stroke Statistics – 2019 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2019;139(10):e56-e528. 3. Daiichi Sankyo Europe GmbH. Lixiana 15 mg filmom obalené tablety, Lixiana 30 mg filmom obalené tablety, Lixiana 60 mg filmom obalené tablety – Súhrn charakteristických vlastností. adc.sk Preprint at: https://www.ema.europa.eu/ sk/documents/product-information/lixiana-epar-product- -information_sk.pdf (2015). 4. Bayer AG. Xarelto 10 mg filmom obalené tablety – Súhrn charakteristických vlastností lieku. adc.sk Preprint at: https:// www.ema.europa.eu/sk/documents/product-information/ xarelto-epar-product-information_sk.pdf (2008). 5. Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG. Eliquis 2.5 mg filmom obalené tablety, Eliquis 5 mg filmom obalené tablety – Súhrn charakteristických vlastností lieku. adc.sk Preprint at: https:// www.ema.europa.eu/sk/documents/product-information/ eliquis-epar-product-information_sk.pdf (2011). 6. Boehringer Ingelheim International GmbH. Pradaxa 110 mg tvrdé kapsuly – Súhrn charakteristických vlastností lieku. adc. sk Preprint at: https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/ pradaxa-110-mg-tvrde-kapsuly-638673.html#kap_9_0 (2008). 7. Orion Corporation. WARFARIN ORION 3 mg – Súhrn charakteristických vlastností lieku. adc.sk Preprint at: https://www. adc.sk/databazy/produkty/spc/warfarin-orion-3-mg-758407. html#kap_10_0 (1989). 8. PRO.MED.CS Praha. Warfarin PMCS 5 mg, Warfarín PMCS 2 mg – Súhrn charakteristických vlastností lieku. adc.sk Preprint at: https://www.sukl.sk/buxus/docs/download/ SPC00832346.pdf (2003). 9. Almalki O. Betrixaban: An Oral Factor Xa Inhibitor. Clin Res Trials. 2017;3(6):1-4. 10. Chen A, Stecker E, Warden BA. Direct Oral Anticoagulant Use: A Practical Guide to Common Clinical Challenges. J Am Heart Assoc. 2020 Jul 7;9(13):e017559. doi: 10.1161/ JAHA.120.017559. 11. Ruff CT, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2014;383(9921):955-62. 12. Olexa Peter. Účinnosť a bezpečnosť nových antikoagulancií v reálnej klinickej praxi. Kardiologická revue. 2019;21(2):96-98. 13. Burdova K. Prima peroralni antikoagulancia Klin Farmakol Farm. 2015;29(4):138-143. 14. Ktenopoulos N, Sagris M, Theofilis P, et al. Direct oral anticoagulants in patients on chronic dialysis and concomitant atrial fibrillation: A common clinical impasse. Frontiers in Bioscience-Scholar. 2022;14(3)21. 15. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. New England Journal of Medicine. 2013;369(13):1206-1214. 16. Rivaroxaban – once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: Rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010;159(3):340-347.e1. 17. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2009;361(12):1139-1151. 18. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G, et al. Oral anticoagulant therapy. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S. 19. Sedmina M. Súčasné možnosti akútnej reverzie antitrombotík v Slovenskej republike. Anesteziológia a intenzívna medicína. 2024;13(1):6-9. 20. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. New England Journal of Medicine. 2015;373(6):511-520. 21. Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 2016;375(12):1131-1141. 22. Suchy D, Poklopova Z. Lekove interakce warfarinu s kardiovaskularnimi leky. Klin Farmakol Farm. 2005;19(1):40-42.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):141-144 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 141 HLAVNÍ TÉMA Betablokátory u akutního koronárního syndromu: současné důkazy a klinické implikace Betablokátory u akutního koronárního syndromu: současné důkazy a klinické implikace Anna Chaloupka I. interní kardio-angiologická klinika Fakultní nemocnice u sv. Anny a Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně Betablokátory (BB) jsou dlouhodobě základním kamenem léčby akutního koronárního syndromu (AKS). S rozvojem reperfuzní terapie a moderní farmakoterapie se však role betablokátorů, zejména u pacientů s normální ejekční frakcí levé komory (LVEF), stává předmětem odborné diskuze. Tento přehled shrnuje základní vlastnosti a roli betablokátorů v léčbě akutního koronárního syndromu, aktuální doporučené postupy a klíčové randomizované studie a nabízí pragmatický rámec pro současnou indikaci a délku terapie betablokátory napříč spektrem AKS. Klíčová slova: adrenergní beta-antagonisté, akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, ejekční frakce, perkutánní koronární intervence. Beta-blockers in acute coronary syndrome: current evidence and clinical implications Beta-blockers (BBs) have long been a cornerstone of therapy for acute coronary syndrome (ACS). With the advent of reperfusion strategies and modern pharmacotherapy, however, particularly in patients with preserved left-ventricular ejection fraction (LVEF), the role of beta-blockers has become a matter of expert debate. This review summarizes the properties and the role of betablockers in the treatment of acute coronary syndrome, the current guidelines and key randomized trials, and offers a pragmatic framework for the modern indication and duration of beta-blocker therapy across the ACS spectrum. Key words: adrenergic beta-antagonists, acute coronary syndrome, myocardial infarction, ejection fraction, percutaneous coronary intervention. Farmakologické vlastnosti betablokátorů a jejich užití u AKS Betablokátory (BB) představují jeden z hlavních pilířů farmakologické léčby kardiovaskulárních onemocnění. Blokádou účinků sympatické stimulace na β-adrenergních receptorech snižují tepovou frekvenci i kontraktilitu myokardu, čímž dochází ke snížení srdečního indexu a menší spotřebě kyslíku. U zdravého myokardu se β-blokáda projeví poklesem kontraktility, při ischemii však zvýšená exprese β-receptorů může vést naopak ke zlepšení ejekční frakce levé komory (LVEF). Prodloužená diastola při nižší srdeční frekvenci umožňuje lepší perfuzi koronárních tepen, a tím dále podporuje srdeční funkci. Dochází k poklesu napětí stěny myokardu a v neposlední řadě také snížení rizika primární fibrilace komor. Mezi další účinky betablokátorů patří snížení centrální i periferní aktivity sympatiku, redukce žilního návratu, inhibice sekrece reninu i uvolňování noradrenalinu, stimulace produkce síňového natriuretického peptidu (ANP), zvýšení uvolňování prostaglandinů a úprava citlivosti baroreceptorů (1). Kardioselektivita a účinky betablokátorů Většina kardiálních účinků je zprostředkována blokádou β1‑receptorů v srdci (kardioselektivita; např. bisoprolol, metoprolol, DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: None. Cit. zkr: Klin Farmakol Farm. 2025;39(3):141-144 https://doi.org/10.36290/far.2025.055 Článek přijat redakcí: 4. 9. 2025 Článek přijat k tisku: 15. 10. 2025 MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D., FHFA anna.chaloupka@fnusa.cz
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=