www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):206-212 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 207 HLAVNÍ TÉMA TDM jako nástroj pro farmakogenetické profilování pacientů: kazuistika fenokonverze adjustment. This case illustrates the practical value of TDM in interpreting pharmacogenetic findings and underscores the role of the clinical pharmacist in evaluating complex pharmacokinetic scenarios in psychiatric patients. Key words: pharmacogenetics, pharmacokinetics, therapeutic drug monitoring, psychopharmacology, phenoconversion. Farmakogenetika v psychiatrii Farmakogenetika je věda, která se zabývá variabilitou účinků léčiv v závislosti na genetické výbavě pacienta. Polymorfismy v DNA, tedy genetické varianty vyskytující se s frekvencí alespoň 1 %, mohou ovlivnit účinnost léčiv, nebo zvýšit riziko jejich toxicity. Tyto změny zahrnují odlišnosti v enzymech (např. cytochrom P450, CYP), transportních proteinech nebo molekulárních strukturách, jako je HLA (Human Leukocyte Antigen) (1–4). V České republice jsme v loňském roce začali v rámci oboru psychiatrie častěji vyšetřovat fenotyp dvou izoforem CYP. Ten se podílí na metabolismu více než 75 % léčiv, přičemž klíčové enzymy první fáze biotransformace zahrnují CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5. Klinicky významné genetické polymorfismy vykazují zejména dvě formy tohoto enzymu, které se zároveň běžně farmakogeneticky vyšetřují – CYP2C19 a CYP2D6. Nejvíce polymorfním enzymem je přitom CYP2D6, u kterého bylo popsáno více než 100 různých alel. CYP2D6 se také podílí na metabolizaci přibližně 20–30 % léčiv, včetně cca 50 % psychofarmak, zatímco CYP2C19 metabolizuje odhadem pouze 15 % léčiv (3, 5–8). Polymorfismy ostatních forem enzymů z rodiny CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5) a druhé fáze biotransformace (UGT) jsou považovány za klinicky méně významné nebo kontroverzní (5, 9) a v klinické praxi se běžně nevyšetřují. Částečný význam má ještě enzym CYP2C9, který má ale v rámci psychofarmak minimum substrátů (10). V současné době jsou v klinické praxi běžně testovány pouze polymorfismy ovlivňující farmakokinetiku psychofarmak, zatímco polymorfismy farmakodynamických struktur (např. receptorů či transportérů) se pro nedostatečnou a heterogenní evidenci v klinické praxi rutinně nevyšetřují. Jejich interpretace může být ovlivněna například pohlavím a etnicitou (11) a jejich využití při preskripci psychofarmak není podpořeno aktuálními odbornými doporučeními – např. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC®) (12). Pacienti se podle aktivity biotransformačních enzymů CYP2D6/CYP2C19 rozdělují na dvě skupiny: normální metabolizátory (NM; dříve EM), kteří mají alely se zachovalou funkcí enzymu, a na metabolizátory s variantními alelami (non-normal metabolizers). V rámci této skupiny dále rozlišujeme: Ultrarychlé metabolizátory (UM): Dochází u nich k multiplikaci funkční alely. Intermediární metabolizátory (IM): Mají jednu funkční a jednu defektní alelu, nebo dvě alely se sníženou funkcí. Pomalé metabolizátory (PM): Jedná se o homozygoty defektních alel s nulovou funkcí enzymů. Rychlé metabolizátory (RM): Mají funkce alel mírně zvýšené (kategorie je specifická pouze pro CYP2C19) (5, 13–15). Podrobně viz tabulka 1a, b. Terapeutické monitorování léčiv v psychiatrii Terapeutické monitorování léčiv (TDM) je metoda, která spočívá ve stanovení koncentrace léčiva, nejčastěji v krevní plazmě nebo séru s cílem optimalizace dávkování tak, aby bylo dosaženo maximální účinnosti léčiva při minimálním riziku toxicity. V psychiatrii je TDM nejčastěji využívané k individualizaci dávky stabilizátorů nálady (zejm. lithium, valproát, méně lamotrigin a karbamazepin). U antipsychotik a antidepresiv se používá v menší míře i přesto, že mnoho pacientů na běžné dávky nereaguje optimálně nebo vykazuje výrazné Tab. 1a. Možné fenotypy pacientů v rámci polymorfismu biotransformačních enzymů CYP2D6 včetně frekvence jejich výskytu v naší populaci (5, 13–15) Fenotyp Zkratka Aktivita enzymu Numerické vyjádření aktivity Poznámka Výskyt fenotypů v kavkazské populaci (a v ČR) v % Ultrarychlý metabolizátor UM Zvýšená > 2,25 Multiplikace funkčních alel 3 (2) Normální metabolizátor (dříve extenzivní metabolizátor) NM (dříve EM) Normální 2,25–1,25 Kombinace dvou funkčních alel nebo jedné funkční a jedné se sníženou aktivitou nebo duplikované funkční alely a jedné nefunkční alely 51 (52) Intermediární metabolizátor IM Snížená 0–1,25 Kombinace dvou alel se sníženou aktivitou nebo jedné funkční a jedné nefunkční alely 39 (38) Pomalý metabolizátor PM Nulová 0 Kombinace dvou nefunkčních alel 7 (8) Tab. 1b. Možné fenotypy pacientů v rámci polymorfismu biotransformačních enzymů CYP2C19 včetně frekvence jejich výskytu v naší populaci (5, 13–15) Fenotyp Zkratka Aktivita enzymu Poznámka Výskyt fenotypů v kavkazské populaci (a v ČR) v % Ultrarychlý metabolizátor UM Zvýšená Multiplikace funkčních alel 31 (38) Rychlý metabolizátor RM Mírně zvýšená Kombinace alel s normální a zvýšenou aktivitou Normální metabolizátor (dříve extenzivní metabolizátor) NM (dříve EM) Normální Kombinace dvou funkčních alel nebo jedné funkční a jedné se sníženou aktivitou nebo duplikované funkční alely a jedné nefunkční alely 39 (39) Intermediární metabolizátor IM Snížená Kombinace dvou alel se sníženou aktivitou nebo jedné funkční a jedné nefunkční alely 27 (21) Pomalý metabolizátor PM Nulová Kombinace dvou nefunkčních alel 3 (3)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=