www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):206-212 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 209 HLAVNÍ TÉMA TDM jako nástroj pro farmakogenetické profilování pacientů: kazuistika fenokonverze klasifikován jako normální metabolizátor (NM), zatímco genotyp CYP2C19 *17/*17 (obě alely se zvýšenou funkcí) odpovídá ultrarychlému metabolizátorovi (UM). Klinicky pozorovaný fenotyp odráží skutečné chování organismu pacienta, jak jej sledujeme v klinické praxi. Tento fenotyp je ovlivněn nejen genetickou výbavou, ale i dalšími faktory, jako jsou současně užívané léky, přítomnost onemocnění (např. zánětlivých stavů), životní styl (např. kouření) nebo dietní návyky. Na rozdíl od fenotypu odhadovaného genotypem se tedy může v čase měnit a nemusí s ním být vždy v souladu. V případech, kdy se genotypově odhadnutý a klinický fenotyp rozcházejí, hovoříme o tzv. fenokonverzi. Fenokonverze může způsobit zdánlivé zvýšení výskytu „nenormálních” metabolizátorů. Např. pokud populační údaje ukazují jen 7–8% výskyt pomalých PM v rámci CYP2D6 (14, 15), v reálné klinické praxi může být jejich výskyt podstatně vyšší. Přestože zohlednění fenokonverze zatím není běžnou součástí klinické praxe, mělo by být důležitou součástí interpretace výsledků farmakogenetického vyšetření. Z tohoto důvodu by měl interpretaci provádět odborník, který je schopen identifikovat faktory vedoucí ke vzniku fenokonverze u konkrétního pacienta (17). K fenokonverzi dochází nejčastěji při přidání silného inhibitoru (např. flukonazol, ciprofloxacin) nebo silného induktoru (např. karbamazepin) do medikace. Tyto látky mohou zásadním způsobem změnit plazmatické koncentrace léčiv, která jsou selektivními substráty dané izoformy cytochromu P450 – a to více než pětinásobně (18). Následkem může být zvýšená toxicita, nebo naopak nedostatečný účinek léčiva vedoucí k dekompenzaci klinického stavu. Mezi psychofarmaky, především antidepresivy, se nachází řada silných inhibitorů CYP2D6 (např. bupropion, paroxetin, fluoxetin) a CYP2C19 (např. fluvoxamin), které představují častou příčinu fenokonverze v těchto metabolických drahách (10, 19). Pro CYP2D6 lze v praxi využít i kalkulátory fenokonverze, například hojně citovaný nástroj z webových stránek University of Florida Health, dostupný na: https://precisionmedicine.ufhealth.org/how-to-interpret-results/ phenoconversion-calculator/ (21). Do kalkulátoru je možné zadat konkrétní haplotyp pacienta (obě alely jeho genotypu) a přikombinovat z výběru inhibitor (např.: abirateron, bupropion, cinakalcet, duloxetin, fluoxetin, mirabegron, paroxetin, chinidin, terbinafin). Následně se zobrazí výsledný fenotyp po fenokonverzi. Například zadáním NM z naší kazuistiky CYP2D6 *35/*41 (s výslednou aktivitou CYP2D6 = 1,25), který užívá paroxetin, zjistíme že došlo k fenokonverzi na PM (s výslednou aktivitou CYP2D6 = 0) (22). V takovém případě je nutné pacienta považovat za PM minimálně po celou dobu, kdy je paroxetin přítomen v plazmě. Kirchheiner a kol. (2004) ve své přehledové studii analyzovali vliv fenotypu enzymů CYP2D6 a CYP2C19 na farmakokinetiku antidepresiv a antipsychotik. Na základě dostupných farmakokinetických studií odvodili doporučené dávky pro různé fenotypy (PM, IM, EM, UM), s cílem dosažení terapeutických koncentrací léčiv, a zároveň minimalizace rizika toxicity nebo nedostatečné účinnosti. Největší rozdíly v doporučených dávkách byly v rámci CYP2D6 (PM vs. UM) zaznamenány u tricyklických antidepresiv, venlafaxinu a paroxetinu; mezi antipsychotiky pak u olanzapinu, zuklopentixolu, aripiprazolu, flupentixolu a haloperidolu (látky jsou seřazeny v pořadí od největšího vlivu fenotypu na dávku). Minimální vliv měl fenotyp CYP2D6 u antidepresiv citalopramu a sertralinu (z důvodu majoritní metabolizace pomocí CYP2C19) a překvapivě i u risperidonu (zřejmě vlivem existence aktivního metabolitu 9-OH-risperidonu). V rámci CYP2C19 byly největší rozdíly spatřeny u TCA a citalopramu, moklobemidu a sertralinu (opět pořadí od největšího vlivu); naopak u fluvoxaminu byl vliv fenotypu na dávku nevýrazný (9). Efekt fenokonverze na populaci psychiatrických pacientů popisuje ve své práci také Scherf-Clavel (2023) (17). V populaci 316 pacientů bylo 55,1 % klasifikováno jako NM CYP2D6, avšak po zohlednění fenokonverze (vlivem lékových interakcí) klesl jejich počet na 44,8 % (p < 0,001). Počet IM CYP2D6 se naopak významně zvýšil, z 37,8 % na 41,7 % (p < 0,001) a také počet PM významně vzrostl z 4,9 % na 12,6 % (p < 0,001). Statisticky nevýznamně dále klesl počet UM z 2,2 % na 0,9 % (p = 0,08) (17). To mimo jiné ukazuje, že fenokonverze není ojedinělým jevem a je nutné s ní počítat. Příkladem fenokonverze v praxi je níže uvedená kazuistika. Tab. 2. Přehled substrátů vybraných izoforem CYP využívaných v oboru psychiatrie a příklady jejich inhibitorů/induktorů registrovaných v ČR (10, 19, 20) IzoformaCYP Substrát Silný a středně silný inhibitor Silný a středně silný induktor CYP2C19 agomelatin, citalopram, escitalopram, fluoxetin, moklobemid, sertralin, TCA, venlafaxin antimykotika: flukonazol, vorikonazol, ketokonazol PPI: esomeprazol antidepresiva. fluoxetin, fluvoxamin antiepileptikum: cenobamát onkologická léčiva: apalutamid, enzalutamid antibiotika: rifampicin antivirotika: efavirenz antiepileptika: fenytoin byliny: třezalka CYP2D6 es/citalopram duloxetin fluoxetin fluvoxamin mianserin mirtazapin moklobemid sertralin, paroxetin TCA, trazodon venlafaxin aripiprazol, brexpiprazol flufenazin, flupentixol haloperidol, chlorpromazin chlorprotixen, kariprazin, klozapin, levomepromazin olanzapin, quetiapin risperidon, sertindol zuclopentixol antidepresiva: bupropion, paroxetin, fluoxetin, duloxetin, moklobemid antimykotikum: terbinafin jiná: cinakalcet, mirabegron, chinidin, abirateron není inducibilní Tučný text – majoritní metabolická cesta, TCA – tricyklická antidepresiva, PPI – inhibitory protonové pumpy, CYP – cytochrom P450
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=