KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):213-217 / www.klinickafarmakologie.cz 214 HLAVNÍ TÉMA Navození indukce CYP3A4 metamizolem potvrzené metodou TDM: případová studie s kvetiapinem Úvod Metamizol (dipyron) je pyrazolonový derivát s analgetickými, antipyretickými a spazmolytickými vlastnostmi. Používá se při léčbě akutní i chronické bolesti – zejména pooperační, kolikové, nádorové a při migrénách (1). Přestože je v klinické praxi využíván již více než 100 let, některé informace o jeho farmakologických vlastnostech a bezpečnostním profilu zůstávají nadále relativně omezené. Samotný mechanismus účinku metamizolu dosud nebyl zcela objasněn; předpokládá se kombinace centrálního a periferního efektu. Teprve nedávno bylo také v rámci Evropské unie upraveno a sjednoceno doporučení ohledně použití metamizolu v těhotenství (možné je pouze ve třetím trimestru). Rovněž byla nově vydaná výstraha upozorňující na jeho hepatotoxický efekt. I postoj regulačních autorit k metamizolu se značně liší – zatímco ve státech střední a východní Evropy je široce využíván, v jiných zemích (například v USA, Kanadě či Švédsku) je jeho použití zakázáno kvůli riziku závažných hematotoxických reakcí (1, 2, 3). I navzdory těmto informacím metamizol zaujímá v České republice důležité místo v léčbě akutní bolesti, a to díky své účinnosti, relativně příznivému bezpečnostnímu profilu při krátkodobém podávání a schopnosti synergického účinku s NSAID a opioidy. V posledních letech přibývá důkazů o jeho schopnosti ovlivňovat metabolismus jiných léčiv prostřednictvím indukce enzymů cytochromu P450 (CYP). Nejvýrazněji je doložen středně silný indukční vliv na CYP3A4 a CYP2B6, přičemž existují také náznaky o možném ovlivnění CYP2C19 a CYP2C9. V případě CYP1A2 je popisován naopak inhibiční vliv (4). Interakční potenciál metamizolu je v klinické praxi často podceňován, přestože může vést k významným změnám plazmatických hladin substrátů výše zmíněných enzymů, a tím i k ovlivnění terapeutické účinnosti těchto léčiv, včetně řady psychofarmak. Cílem této práce je ilustrovat význam interakčního potenciálu metamizolu na základě dostupných teoretických poznatků a kazuistiky z praxe, zejména s ohledem na jeho indukční vliv. Dále je cílem poukázat na nutnost pečlivého zvážení rizika vzniku této interakce při pravidelném podávání metamizolu s vybranou skupinou léčiv, přičemž jako klíčový nástroj k její správné interpretaci by měla být považována metoda TDM. Základními indikacemi k provedení TDM jsou terapeutické selhání a/nebo nesnášenlivost léčiva při standardním dávkování, nejčastěji způsobené nonadherencí, individuálními metabolickými odchylkami nebo lékovými interakcemi. Česká psychiatrická společnost např. zařadila TDM v roce 2018 do doporučených diagnostických a léčebných postupů v oboru psychiatrie. Metamizol Metamizol je indikován k léčbě akutní i chronické bolesti a dále při horečce nereagující na jinou léčbu. Je dostupný v několika lékových formách – tablety, perorální, infuzní a injekční roztok. U dospělých a dospívajících nad 15 let lze perorálně podat jednorázovou dávku až 1 000 mg, kterou lze opakovat po 6–8 hodinách, přičemž maximální denní dávka činí 4 000 mg. U parenterálního podání (i. v. a i. m.) může být po zhodnocení rizik maximální jednotlivá i denní dávka navýšena. Účinek nastupuje přibližně do 30 minut po parenterálním podání a za 30–60 minut po perorálním podání (5, 6). Metamizol je řazen mezi neopioidní analgetika (první stupeň analgetického žebříčku Světové zdravotnické organizace). Jeho analgetický a antipyretický efekt je podmíněn jak centrálním, tak periferním účinkem – prostřednictvím slabé inhibice cyklooxygenázy. Při krátkodobém podání v rámci terapie akutní bolesti je jeho účinnost v ekvianalgetických dávkách srovnatelná nebo vyšší než u paracetamolu a kyseliny acetylsalicylové. Dále snižuje intenzitu nádorové bolesti srovnatelně s NSAID a více než paracetamol (3). Metamizol je proléčivo. Po perorálním podání se spontánně hydrolyzuje na hlavní aktivní metabolit N-metyl-4-aminoantipyrin (4-MAA) a ten je dále za pomocí CYP demetylace přeměněn na 4-aminoantipyrin (4-AA), který je v druhé fázi biotransformace přeměněn na koncový metabolit N-acetyl4-aminoantipyrin (4-AAA). 4-MAA je také za pomocí oxidace (CYP) metabolizován na druhý koncový metabolit N-formyl-4aminoantipyrin (4-FAA) (4). Struktura metamizolu a jeho hlavního metabolitu je zobrazena na obrázku 1. Metabolity metamizolu se váží na bílkoviny krevní plazmy v malé míře a jsou renálně eliminovány s terminálním poločasem 7–10 hodin, který se při renální insuficienci prodlužuje (3, 5, 6). Při srovnání rizik metamizolu s ostatními analgetiky (NSAID, paracetamol, opioidy) nebo placebem byla potvrzena jeho relativní bezpečnost při krátkodobém podávání (2). Naopak chybějí robustní data o bezpečnosti při střednědobém a dlouhodobém užívání. Mezi časté nežádoucí účinky patří hypotenze po intravenózním podání. Největší obavy přetrvávají ohledně hematotoxicity, která je vzácnější, avšak potenciálně fatální, pokud není včas diagnostikována. Dále jsou popiso4-MAA = N-metyl-4-aminoantipyrin Obr. 1. Chemická struktura metamizolu a jeho aktivního metabolitu 4-MAA (7, 8) hydrolýza metamizol 4-MAA
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=