KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):218-222 / www.klinickafarmakologie.cz 220 HLAVNÍ TÉMA Linezolid a terapeutické monitorování: Nastal čas pro rutinní TDM? Při podávání linezolidu u infekce způsobené Mycobacterium tuberculosis jsou požadovány jiné cílové hodnoty. Nežádoucí účinky linezolidu Nežádoucí účinky linezolidu jsou spojené s mitochondriální toxicitou, která se může projevit jako myelosuprese (nejčastěji se objevuje trombocytopenie, dále anémie, neutropenie až pancytopenie), periferní/oční neuropatie, vzácně i laktátová acidóza. Jde o toxicitu závislou na dávce. V případě trombocytopenie, nejčastěji pozorovanému nežádoucímu účinku v klinické praxi, je jeho mechanismem inhibice syntézy prekurzorových buněk krevních destiček. Objevuje se při plazmatických koncentracích Cmin> 7–10 mg/l, dle hodnot AUC0–24 > 300–350 mg.h/l (6). Tento mechanismus je zodpovědný za trombocytopenii přibližně u 97 % pacientů. Počet trombocytů klesá postupně, přičemž nejnižších hodnot je dosaženo přibližně za 14 dní po zahájení léčby (8). V některých případech dochází ke zvýšené destrukci trombocytů pravděpodobně prostřednictvím imunologicky zprostředkovaného mechanismu. Tento jev byl pozorován pouze u cca 3 % pacientů. Počet trombocytů v těchto případech klesá rychleji, přičemž nejnižší hodnoty bývají dosaženy obvykle do 2 dnů od začátku léčby. Tsuji et al. na základě studie doporučují, aby bylo monitorování počtu trombocytů zváženo u všech pacientů bezprostředně před zahájením léčby a následně ve 2. a 4. dni a během 1., 2. a 3. týdne léčby (8). Minimální koncentrace linezolidu nad 6,53 mg/l byly spojeny s pravděpodobností vyšší než 50 % vzniku trombocytopenie, trough koncentrace nad 9,96 mg/l s 90 % vzniku trombocytopenie (9, 10). Mezi rizikové faktory patří prolongovaná terapie (více jak 10 dní). Po přerušení léčby dochází k postupnému zvyšování počtu trombocytů. Průměrná doba do normalizace počtu trombocytů byla 5 dní po vysazení. Po 14 dnech od vysazení se trombocytopenie plně upravila u 92 % pacientů (11). Management výskytu polékové trombocytopenie je snížení dávky, pokračování terapie, pravidelná kontrola krevního obrazu a TDM (12, 13). Nastal čas pro rutinní TDM linezolidu? Použití linezolidu v klinické praxi je na základě EBM daleko širší, než jak je dosud uvedeno v SPC. Je podáván v řadě dalších indikací (např. infekce protéz a/nebo kostí a kloubů, infekce CNS, tuberkulóza), či delší dobu (např. endokarditida – až 6 týdnů). Podle farmakokinetických parametrů v tabulce 1 je zřejmé, že u řady pacientů v různých klinických situacích vykazuje značnou intra- i interindividuální farmakokinetickou variabilitu, což vede k jeho proměnlivé expozici. Byla pozorována 20násobná interindividuální variabilita jeho minimálních plazmatických koncentrací (7, 13). U kriticky nemocných pacientů v intenzivní péči má klinický stav pacienta zásadní dopad na jeho farmakokinetiku. Zoller et al. zjistili u pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP) výraznou variabilitu plazmatických koncentrací linezolidu. Při standardním dávkování 600 mg 2× denně i. v. se hodnoty AUC0–24 pohybovaly v širokém rozmezí 50,1–453,9 mg.h/l. Hodnoty Cmin byly v rozmezí 0,13–14,49 mg/l. Subterapeutické koncentrace, definované jako AUC0–24 <200mg.h/l a Cmin < 2 mg/l, byly zaznamenány u 63 % pacientů v případě AUC0–24 a u 50 % pacientů v případě Cmin (14). Dong et al. analyzovali PK/PD profil linezolidu u 8 pacientů na JIP. Zaznamenali 5–7násobnou variabilitu v Cmax, hodnoty AUC0–24/MIC byly v rozmezí 31,66–216,82. Další sledovaný parametr T > MIC se pohyboval v rozmezí 53–100 % (15). Dong et al. analyzovali změny farmakokinetiky u 27 pacientů na JIP v terapii stafylokokové infekce. AUC0–24 byla v rozmezí 50,3–262,8 mg.h/l, distribuční objem byl v rozmezí 20,2–164,3 l. Pacienti s úspěšnou eradikací infekce měli signifikantně vyšší AUC/MIC 139,6 vs. 78,5. 11 pacientů mělo AUC/MIC < 80 a u 7 z těchto pacientů nedošlo k bakteriální eradikaci (16). U pacientů v intenzivní péči dochází k významným změnám farmakokinetiky, které ovlivňují distribuci, eliminaci i účinnost podávaných léčiv. Mezi hlavní změny patří variabilita distribučního objemu, clearance a vazby na plazmatické bílkoviny. Všechny tyto procesy vedou k nelineární kinetice eliminace a jsou zodpovědné za vysokou interindividuální variabilitu plazmatických koncentrací linezolidu. Zánětlivá odpověď může dále ovlivnit permeabilitu tkání a distribuci léčiva. U kriticky nemocných pacientů tak existuje dvojí riziko – na jedné straně hrozí poddávkování a selhání terapie, zatímco na straně druhé může dojít ke kumulaci léčiva, vysokým plazmatickým koncentracím a následné toxicitě (17). Kriticky nemocní pacienti mohou mít prospěch z vyšších dávek linezolidu a/nebo změněných dávkovacích přístupů (např. prolongované infuze), a tyto přístupy by měly být podpořeny právě TDM. Mezi podskupiny pacientů, kteří mohou pravděpodobně vyžadovat vyšší než standardní dávky, patří obézní pacienti, pacienti se syndromem akutní respirační tísně, s akcelerovanou renální clearance a také pacienti infikovaní patogeny s MIC ≥ 2 mg/l (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.). Přibližně 30–40 % podaného linezolidu je vylučováno nezměněně močí, a proto je funkce ledvin významným zdrojem rozdílů mezi pacienty v jeho clearance. Po podání jednorázové nebo opakované intravenózní dávky se celková systémová clearance linezolidu pohybovala v rozmezí 100–200 ml/min. Renální clearance byla v průměru 30–50 ml/min, což naznačuje částečnou zpětnou resorpci v ledvinových tubulech. Zbývající non-renální clearance se pohybovala mezi 70–150 ml/min, celkově tedy cca 65 % (18). Při významné renální insuficienci dochází ke kumulaci jak mateřské látky, tak 2 hlavních metabolitů (metabolit hydroxyethyl glycinu PNU-142586 a metabolit kyseliny aminoethoxyoctové PNU-142300). Porucha funkce ledvin byla v reálných klinických studiích identifikována jako významný rizikový faktor pro zvýšené minimální plazmatické koncentrace linezolidu (12, 19–20). Linezolid je dle SPC stále doporučován podávat většině pacientů v pevné dávce 600mg každých 12 hodin, a to navzdory důkazům o nadměrné expozici a výskytu trombocytopenie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Byly nalezeny pozitivní a statisticky významné korelace mezi Cmin linezolidu a věkem pacienta nebo funkcí ledvin. Starší pacienti, zejména ve věku nad 80 let, a s poruchou funkce ledvin, jsou ve vyšším riziku jeho nadměrné expozice. U pacientů, u kterých bylo provedeno více než jedno TDM, byl pozorován postupný nárůst jeho koncentrací v čase (13).
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=