KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2026;40(1):41-46 / www.klinickafarmakologie.cz 42 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Léčiva ze skupiny ARTA a jejich interakce s perorálními antikoagulancii ať už v rámci prevence, či léčby tromboembolické příhody (4). Zároveň se v rámci terapie KP stále častěji používají léčiva ze skupiny ARTA (androgen receptor-targeted agents; též ARAT – androgen receptor axis-targeted therapy) (5). ARTA jsou substráty biotransformačních enzymů a transportérů a tyto proteiny mohou dále také indukovat či inhibovat. Tímto způsobem mohou být ovlivněny plazmatické koncentrace, a v důsledku toho také účinek mnohých léčiv, včetně perorálních antikoagulancií (6). Léčba karcinomu prostaty a postavení ARTA v terapii tohoto onemocnění Většina pacientů s KP je diagnostikována ve stadiu lokalizovaného nebo lokálně pokročilého nádoru s příznivou prognózou. Velká část KP nezpůsobuje klinické obtíže a nevyžaduje aktivní léčbu, zejména pokud se zjistí u mužů ve vyšším věku a pokud jde o méně agresivní nádory (7). Při léčbě KP je možné použít více léčebných modalit v různých kombinacích, viz tabulka 1. Zvolený postup závisí na charakteru onemocnění, věku pacienta, jeho komorbiditách, celkovém stavu, a především na jeho preferencích. Rozvoj a progrese KP úzce souvisejí se signalizací zprostředkovanou androgenními receptory (AR) – proto byla vyvinuta řada léčiv s antiandrogenním účinkem. Patří mezi ně mj. antagonista AR první generace bikalutamid. Následně byli do praxe zavedeni antagonisté AR druhé generace (enzalutamid, apalutamid a darolutamid), kteří se na AR vážou s vyšší afinitou a dokážou signální dráhy AR inhibovat efektivněji. Tito zástupci kompetitivně inhibují vazbu androgenů na AR, dále inhibují translokaci AR do buněčného jádra a vazbu AR s koaktivátory a s responzivními elementy na DNA (8). Enzalutamid se váže na AR s afinitou 5 až 8krát vyšší než bikalutamid (10). Je metabolizován enzymy CYP2C8 a CYP3A4 v játrech. CYP2C8 je primární enzym odpovědný za tvorbu N-desmethylenzalutamidu, který je hlavním aktivním metabolitem. Enzalutamid i N-desmethylenzalutamid dále podstupují metabolizaci karboxylesterázou (11). Apalutamid má k AR 7 až 10krát vyšší afinitu než bikalutamid (12). Za metabolismus apalutamidu je primárně zodpovědný CYP2C8 a v menší míře CYP3A4 (13). Hlavní metabolit, N-desmethylapalutamid, vykazuje ve vztahu k androgennímu receptoru třetinovou aktivitu oproti parentnímu léčivu (14). Darolutamid je antagonista AR, který se strukturálně liší od ostatních antagonistů AR druhé generace. Darolutamid a jeho metabolit ketodarolutamid se vážou na AR silněji než enzalutamid a jsou účinnější při inhibici jaderné translokace AR. Darolutamid navíc působí jako antagonista známých mutací AR, které jsou častější u kastračně rezistentních KP a u nichž bylo prokázáno, že jsou podkladem pro rezistenci na antiandrogenní léčiva první i druhé generace (15). Metabolismus darolutamidu je zprostředkován hlavně CYP3A4, dále pak například UGT1A9 (16, 17). Mezi androgen-dependentní příčiny progrese KP se řadí také zvýšená produkce androgenů v nadledvinách a v nádorovém ložisku. Klíčový enzym odpovědný za syntézu androgenů z pregnenolonu v nadledvinách a v nádoru je 17α-hydroxyláza/17,20-lyáza (CYP17A1) (18, 19). Metastázy rezistentní na kastraci exprimují CYP17A1 více než primární ložisko (20). Silným, selektivním a ireverzibilním inhibitorem CYP17A1 je abirateron. Abirateron může také potlačovat aktivitu 3β-hydroxysteroiddehydrogenázy/izomerázy, enzymu nezbytného pro produkci účinnějšího androgenu, 5α-dihydrotestosteronu (21, 22). Abirateron tedy v souhrnu snižuje syntézu androgenů v nádoru a navíc inhibuje produkci androgenů nadledvinami. Je podáván perorálně ve formě abirateron-acetátu, který se hydrolýzou přeměňuje na aktivní metabolit (23). Jako důsledek zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se vyvinou na základě inhibice CYP17A1, se jako nežádoucí účinky léčby objevují hypertenze, hypokalemie, retence tekutin či srdeční selhání. Proto je pacientům léčeným abirateronem podáván také kortikoid, čímž dojde ke zpětnovazebnému snížení vylučování adrenokortikotropního hormonu (ACTH), což má za následek snížení tvorby mineralokortikoidů, a tedy i snížení incidence a závažnosti uvedených nežádoucích účinků (24). Enzalutamid, apalutamid, darolutamid a abirateron společně tvoří skupinu léčiv označovaných zkratkou ARTA. Tato léčiva jsou používána při léčbě pacientů s rychlou progresí hodnot PSA bez vzdálených metastáz, u pacientů s kastračně senzitivním metastatickým KP a kastračně refrakterním KP, vždy v kombinaci s ADT. Ve všech uvedených indikacích prodlužují ARTA přežití nemocných a oddalují vznik závažných symptomů nádorové nemoci (25). Perorální antikoagulancia, jejich postavení v onkologii a interakční potenciál Preferovanou skupinou léčiv při léčbě hluboké žilní trombózy/plicní embolie a při prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní jsou v dnešní době zpravidla přímá perorální antikoagulancia (direct oral anticoagulants, DOAC). Patří mezi ně dabiTab. 1. Léčebné modality v terapii KP (zpracováno podle 9) Léčebná strategie Metoda Popis Sledování Active surveillance Aktivní sledování u pacientů s low-risk onemocněním Watchful waiting Vyčkávání s terapií u pacientů s výraznými komorbiditami nebo nevhodnými k radikální léčbě do doby objevení symptomů Lokální léčba Chirurgie Radikální prostatektomie (RAPE) Radioterapie Zevní radioterapie (external beam radiation therapy, EBRT) Brachyterapie (BRT) Systémová léčba Androgen deprivační terapie (ADT) Bilaterální orchiektomie Podávání agonistů (leuprorelin, goserelin, triptorelin) nebo antagonistů (degarelix, relugolix) receptoru pro LHRH (hormon uvolňující luteinizační hormon) Chemoterapie Taxany – docetaxel, ve druhé linii kabazitaxel ARTA Potencují efekt ADT – abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid Radioizotopy Radium-223, lutecium-117 Inhibitory PARP (poly (ADP-ribóza) polymeráza) Zejména při přítomnosti mutace BRCA1/BRCA2 – olaparib, niraparib, talazoparib
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=