www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2026;40(1):47-55 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 51 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Interval QT, etiopatogeneze arytmie „torsade de pointes“ a riziková farmakoterapie TdP. Seznam určitě není kompletní, pro interesovaného čtenáře odkazujeme na stránky www.CredibleMeds.org, které obsahují kompletní a aktualizovaný seznam těchto léčiv. Pro jednodušší orientaci můžeme léčiva rozdělit na ta s relativně vysokým rizikem, malým rizikem (Tab. 2) a nejasným rizikem. Poslední skupina je představována léčivy, u kterých byly popsány v literatuře sporadicky TdP, ale nebyl u nich potvrzen kauzální vztah. Tato léčiva nebudou v dalším přehledu diskutována. Za léčiva s vysokým rizikem jsou v tomto přehledu považována ta, u kterých je riziko navození TdP vyšší než 1 %, a to zejména v určité farmakologicky relevantní dávce. V první řadě je vhodné popsat situaci u léčiv, která byla již pro nebezpečí proarytmického účinku stažena z trhu. Nejednalo se vždy o látky z nejrizikovější skupiny. Riziko TdP po chinidinu se odhaduje na neuvěřitelných 1–8 % (30), zatímco riziko po antihistaminicích terfenadinu a astemizolu bude maximálně 1 : 50 000, respektive ještě nižší. U těchto dvou léčiv byly TdP téměř vždy pozorovány jako důsledek farmakokinetických interakcí spojených se zablokováním jejich metabolismu, použití vysokých dávek nebo při intoxikacích. Podobným případem, kdy interakce byly dominantní příčinou vzniku TdP, bylo prokinetikum cisaprid, i když v tomto případě je riziko zřejmě vyšší, protože i subterapeutické koncentrace jsou schopny zablokovat proud IKr (2, 30). K dalším látkám, které byly staženy, patří např. chinolonová antibiotika spafloxacin a grepafloxacin, opioidní analgetika propoxyfen a levoacetylmethadol a antianginózum fenylamin (Obr. 4). Zvláštním případem je sertindol, který byl stažen jak v USA, tak v Evropě, ale v Evropě je v současné době znovu registrován v nižší dávce. K velmi diskutovaným skupinám, u kterých se uvažovalo, že prodloužení intervalu QT je tzv. „class-effect“, patří antihistaminika a chinolony. U antihistaminik byl tento předpoklad experimentálními nálezy v podstatě vyloučen a u chinolonů výrazně zpochybněn. Tagliatela et al. potvrdili vysokou relevantnost inhibice hERG kanálu exprimovaných v oocytech drápatky u astemizolu a terfenadinu, zatímco loratadin blokoval tyto kanály jen při vysokých koncentracích a cetirizin je neovlivnil vůbec (36). Výsledky s novějšími antihistaminiky, jako je rupatadin, bilastin nebo účinný metabolit terfenadinu fexofenadin, ukazují na jejich bezpečnost ve vztahu k intervalu QT i TdP. Ebastin, který není v ČR registrován, se také jeví jako bezpečný, ale opatrnost u pacientů s rizikovými faktory a možnými farmakokinetickými interakcemi je doporučena (37). Studie přímo porovnávající účinek chinolonů na prodloužení akčního potenciálu na izolovaných morčecích pravých srdečních komorách až do terapeuticky nerelevantní koncentrace 100 µM ukázala riziko v 10µM koncentraci jen u stažených léčiv gatifloxacinu a sparfloxacinu. Moxifloxacin měl významný účinek jen při 100 µM, zatímco levofloxacin ani ciprofloxacin délku akčního potenciálu nezměnily (38). Souhrnný článek potvrdil dobrou bezpečnost ciprofloxacinu a ofloxacinu, včetně jeho (S)-enantiomeru levofloxacinu, v monoterapii (39). I když se ciprofloxacin a levofloxacin jeví z populačního statistického hlediska jako bezpečná léčiva (40), existují raritní zprávy o TdP po ciprofloxacinu a ofloxacinu (39). Navíc levofloxacin v kombinaci s amiodaronem prodloužil interval QT a zvýšil pravděpodobnost vzniku srdeční události (41). Je tedy možné, že i tyto bezpečnější chinolony mohou prodlužovat interval QT a případně dokonce i zvyšovat riziko TdP v kombinacích s jinými léčivy prodlužujícími interval QT. Proto je třeba určité opatrnosti i u nich. Situace je ještě složitější u makrolidových antibiotik a azolových antimykotik. Obě skupiny látek, jak bylo uvedeno výše, mohou prodloužit interval QT jak přímou blokádou hERG kanálů, tak zabráněním tvorby funkčních hERG kanálů. K tomu ale může přispět i interference s farmakokinetikou jiných léčiv jak na úrovni metabolizace, tak i efluxního transportéru P-glykoproteinu. U makrolidů se IC50 na hERG kanálech (koncentrace nutné k inhibici 50% aktivity kanálů) pohybují od 30 µM u klarithromycinu do 1 000 µM u azitromycinu (42, 43), jsou tedy středně až velmi vysoké. V terapeutických koncentracích dochází ale k prodloužení QTc u erytromycinu podaného p. o. o 10–14 ms, i. v. o 42–46 ms, u klarithromycinu o 3–11 ms, zatímco u azitromycinu prodloužení pozorováno nebylo (40). Existují Tab. 2. Seznam skupin léčiv prodlužujících interval QT s rizikem navození torsade de pointes Léčiva s vysokým rizikema Léčiva s nízkým, ale významným rizikem některá antiarytmika třídy III (dofetilid, ibutilid, sotalol) antiarytmika třídy III s účinkem na sodíkové a vápníkové kanály (amiodaron, dronedaron) antiarytmika třídy Ia (chinidin, disopyramid, prokainamid) některá chinolonová antibiotika, makrolidová antibiotika a azolová antimykotika některá antipsychotika (amisulpirid, haloperidol, thioridazin) některá další antipsychotika (droperidol, chlorpromazin, kvetiapin, sertindol, ziprasidon) opioid methadon ve vyšších dávkách některé opioidyb (buprenorfin, dextromethorfan, loperamid) oxid arsenitý některá antimalarika (amiodachin, halofantrin, chinin, chlorochin, piperachin) antiprotozoikum pentamidin inhibitory fosfodiesterázy 5 (sildenafil a vardenafil) některá antidepresiva (TCA, SSRI, trazodon) antiemetika – 5-HT3 antagonisté (dolasetron a ondansetron) Některá nová protinádorová léčiva (např. vandetanib)c Další léčiva (domperidon, guanfacin, sevofluran) Tabulka vychází z článku Mladěnka et al. (12) a byla také nově aktualizována. atato léčiva mohou v určitých dávkách vést k torsade de pointes u více jak 1 % pacientů, bpravděpodobně pouze při předávkování nebo intoxikacích následkem farmakokinetických interakcí, crozsáhlejší seznam je uveden dále v textu Obr. 4. Časová osa s léčivy staženými z trhu z důvodu vysokého rizika navození torsade de pointes (viz Lester et al. (1))
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=