KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2026;40(3):153-157 / www.klinickafarmakologie.cz 154 HLAVNÍ TÉMA Glifloziny v léčbě diabetu a jeho komplikací tence a často nerovnováhou mezi inzulinovou sekrecí a progredující inzulinovou rezistencí. Inzulinová rezistence je považována za hlavní mechanismus odpovědný za metabolické abnormality přítomné u CMS. V kosterním svalu zahrnuje buněčný mechanismus odpovědný za inzulinovou rezistenci navozenou volnými mastnými kyselinami změny v intracelulární inzulinové signalizaci a zhoršené inzulinem zprostředkované vychytávání glukózy. Zvýšení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě vede k výraznému nárůstu intracelulárních metabolitů mastných kyselin ve svalové buňce. Tyto metabolity jsou silnými alosterickými aktivátory proteinkinázy C (PKC), což je serin/threoninová kináza, která fosforyluje serinové a threoninové zbytky substrátu inzulinového receptoru 1 (IRS-1). Tímto mechanismem je narušena schopnost inzulinu aktivovat fosfatidylinositol-3-kinázu (PI3K) a dochází ke snížení translokace glukózového transportéru GLUT4 z cytoplazmy do buněčné membrány, která je nezbytná pro transport glukózy do buňky (Obr. 1). Bylo prokázáno, že porucha mitochondriální funkce v kosterním svalu je přítomna u osob s inzulinovou rezistencí a u jedinců se zvýšeným rizikem vzniku diabetu 2. typu (DM2) (1, 2). Přítomné metabolické abnormality u CMS jsou významnými rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Srdeční selhání je častou komorbiditou u pacientů s DM2, přičemž srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) představuje u DM2 nejčastější fenotyp. Jedná se o vysoce rizikový a progredující stav, přesto je HFpEF často v klinické praxi poddiagnostikováno, mimo jiné kvůli limitacím měřených hodnot natriuretických peptidů u obézních pacientů. Zároveň je nedostatečně léčeno, navzdory důkazům podporujícím použití inhibitorů SGLT-2 inh. v léčbě HFpEF. Vývoj biomarkerů nezávislých na tělesné hmotnosti spolu s včasným zahájením léčby založené na důkazech je zásadní pro časnou diagnostiku a zlepšení výsledků léčby srdečního selhání u této vysoce rizikové populace (3). Zde se nám „circulus vitiosus“ interakce patologických metabolických drah uzavírá, u našich pacientů se nejedná o pouhou kombinaci několika onemocnění, ale tato onemocnění se vzájemně potencují. Léková skupina SGLT-2 inh. má komplexní hemodynamické a metabolické účinky, recentně publikované práce prokázaly příznivý vliv léčby SGLT-2 inh. na endoteliální funkci. V prevenci a léčbě diabetické retinopatie (DR) jistě zůstane nadále dominantním požadavek na dosažení cílových hodnot glykemie, krevního tlaku a dyslipidemie. Nezastupitelný bude v klinické praxi jistě efekt anti-VEGF terapie či laserové fotokoagulace. Recentně byla publikována pozoruhodná experimentální práce, kdy léčba empagliflozinem vedla k přeprogramování katabolismu aminokyselin s rozvětveným řetězcem (BCAA) s výsledným snížením oxidačního stresu, apoptózy a vaskulární angiogeneze na zvířecím modelu DR (4). Dnešní farmakologické možnosti léčby diabetické retinopatie zůstávají stále omezené. Pokud experimentální práce na zvířecích modelech prokázaly možné přínosy pro SGLT-2 inh. v léčbě DR, je vhodné věnovat danému tématu pozornost. Zejména pokud vezmeme na zřetel, jak pokročilá DR významně snižuje kvalitu života pacientů s diabetem. SGLT-2 inh., antidiabetika, která rozvinula svoji původní indikaci Zpočátku byly SGLT-2 inh. vyvinuty jako léčiva snižující hladinu glukózy u DM2. Jejich primárním mechanismem je inhibice sodíko- -glukózového kotransportéru 2 v proximálních tubulech ledvin a zvýšené vylučování glukózy do moče. Neočekávané výsledky studií, jako byla studie Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients – Removing Excess Glucose (EMPA-REG), kde byly prokázány kardiální a renální přínosy SGLT-2 inh., vedly k výraznému nárůstu zájmu o možné další terapeutické využití této skupiny (5). Následně provedené studie a metaanalýzy získaných dat prokázaly protektivní účinky u srdečního selhání se sníženou i zachovalou ejekční frakcí, ale také renální protektivní účinky u pacientů bez diabetu, což ukázalo na další mechanismy účinku přesahující pouhé snížení hladiny glukózy. Renoprotektivní účinky spjaté s léčbou SGLT-2 inh. Chronické onemocnění ledvin (CKD) se stalo jednou z nejvýznamnějších příčin mortality a morbidity v 21. století. Částečně i kvůli nárůstu rizikových faktorů, jako je obezita a diabetes mellitus, se zvyšuje i počet pacientů postižených CKD, kdy prevalence celosvětově byla odhadem 843,6 milionů. Novější studie provedla komplexní systematický přehled a metaanalýzu 100 studií zahrnujících 6 908 440 pacientů a uváděla globální prevalenci 13,4 % pro stadia CKD 1–5 a 10,6% pro stadia CKD 3–5. U pacientů s diabetickým onemocněním ledvin a zvýšenou albuminurií velké placebem kontrolované studie prokázaly, že nesteroidní antagonista mineralokortikoidního receptoru finerenon, inhibitory systému renin-angiotenzin (RAS) a SGLT-2 inh. významně snižují riziko progrese do stadia selhání ledvin. Ačkoli Obr. 1. Možné buněčné mechanismy inzulinové rezistence navozené mastnými kyselinami. Převzato a upraveno podle Shulman G (2) IRS – substrát inzulinového receptoru, PI 3-kináza – fosfatidylinositol-3-kináza, PKC – proteinkináza C, TG – triglyceridy, ROS – reaktivní formy kyslíku, IKK-β – I-kappa B kináza β, NFκB – nukleární faktor kappa B, GLUT4 – inzulinem regulovaný glukózový transportér typu 4 Inzulin IRS-1/IRS-2 fosforylace PI 3-kináza NFkB aktivace IKK-B Zánět, ateroskleróza PKC acyl-CoAmastné kyseliny Diacylglycerol Mastná kyselina Plazmatická mastná kyselina Plazmatická glukóza GLUT4 Inzulinová rezistence TG ROS Endotelová dysfunkce
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=