www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2026;40(1):47-55 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 49 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Interval QT, etiopatogeneze arytmie „torsade de pointes“ a riziková farmakoterapie interval QT. Existují totiž léčiva, která blokují tvorbu plně funkčních hERG kanálů (Obr. 1). Patří mezi ně oxid arsenitý, pentamidin a geldanamycin (8–10). Výsledkem jsou nefunkční kanály nebo kanály s nižší životností (7), a samozřejmě prodloužení intervalu QT. Navíc se ukázalo, že některé skupiny léčiv, jako makrolidy a azolová antimykotika, mohou působit na obou úrovních, tj. jak blokovat hERG kanál přímo, tak ovlivnit tvorbu plně funkčního kanálu (9–11). Vztah intervalu QT a vzniku komorové arytmie „torsade de pointes“ Ať je příčina prodloužení intervalu QT jakákoliv, jde o potenciálně závažný stav. Hrozí spuštění polymorfní komorové tachykardie známé jako torsade de pointes (TdP), která může vést k náhlému úmrtí. Klinicky se obvykle manifestuje jako opakované synkopy bez prodromálních příznaků nebo jako oběhová zástava. Termín TdP (tehdy to bylo přesněji v množném čísle „torsades de pointes“) poprvé použil francouzský lékař François Dessertenne v roce 1966. V překladu znamená kroucení bodů a označuje specifickou charakteristiku arytmie, kdy se postupně mění elektrická osa kolem dokola (Obr. 2). Termín torsades se běžně používá v architektuře a odkazuje na zdobný prvek připomínající spletený provaz, dá se lehce představit jako italské těstoviny fusilli (překládáno jako vřetena), a je tedy přímo odvozen od specifického EKG obrazu této arytmie. Arytmie charakteristicky končí sama spontánně, ale až v 17 % případů může přejít do fibrilace komor a způsobit náhlou arytmickou smrt (13, 14). Důležité je, že ne každé prodloužení intervalu QT vede k TdP, i když dlouhý QT je klíčovým podkladem pro vznik TdP (15). Za mechanismus vzniku této arytmie se považuje tzv. spouštěná aktivita v důsledku časných následných depolarizací (early after depolarization). Ty vznikají nejčastěji při dalším prodloužení trvání akčního potenciálu v důsledku pauzy nebo bradykardie (Obr. 2B). Toto prodloužení rozšiřuje časové okno otevření kalciového kanálu typu L a zvýšení aktivity pozdního sodíkového kanálu INa-L (16). Následná aktivace je umožněna pomalou repolarizací komor, která umožní znovuotevření zmíněných kationtových kanálů nebo jejich prodlouženou aktivaci (15, 17). Tady je třeba zdůraznit, že IKr tok je klíčový nejen pro rychlou pozdní repolarizaci, ale také přispívá nemalou měrou k refraktilitě komor, protože zůstává aktivní i nějakou dobu ve fázi, kdy již došlo k repolarizaci komor. Z principu je tedy vidět, že draslíkové kanály, a to zejména typu hERG, hrají klíčovou úlohu v celém procesu (7). Schematicky je celý proces zobrazen na Obr. 3. Z výsledků experimentálních i epidemiologických prací víme, že pro vznik TdP je klíčové kritické prodloužení intervalu QT, které čím je větší, tím je vyšší riziko (4). Kromě toho existuje celá řada faktorů, které dále zvyšují riziko vzniku TdP: 1. Bradykardie: Je velmi významný rizikový faktor popsaný již v dřívějších studiích (14). TdP se vyskytuje ve většině případů při bradykardii nebo po pauze. Při tachykardii je její výskyt vzácný (18). Zajímavé také je, že hERG kanály jsou inhibovány zejména v klidovém stavu a tato informace podporuje vyšší riziko významné inhibice těchto kanálů různými látkami při nižší srdeční frekvenci (7). 2. Přítomnost kardiovaskulární choroby: A to jak srdečního selhání, tak akutního infarktu myokardu nebo i hypertrofie levé komory (7, 17). 3. Přítomnost vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu: V nedávné práci bylo 25 % případů TdP, které byly geneticky testovány, spojeno s tímto syndromem (19). 4. Ženské pohlaví: Muži mají riziko vzniku TdP menší pravděpodobně v důsledku vlivu Obr. 1. Tvorba plně glykosylovaného funkčního hERG kanálu a jeho ovlivnění léčivy. Po transkripci do mRNA (1) dochází na ribozomech k tvorbě primárního polypeptidu (2), na který se v endoplazmatickém retikulu váží protektivní chaperony (3) a později vzniká tetramer tvořící draslíkový kanál (4). K další úpravě, finální glykosylaci dochází v Golgiho aparátu (5). Takto plně funkční kanál je dopraven na plazmatickou membránu (6). Léčiva mohou tento cyklus ovlivnit na více úrovních: oxid arzenitý blokuje ochrannou vazbu chaperonů (7), zatímco pentamidin se váže na tetramer a brání tak jeho dalšímu transportu i glykosylaci (8). Většina léčiv je funkčními přímými inhibitory, jako na obrázku zobrazený ilustrativní ibutilid (9). Obrázek byl přeložen z článku Mladěnka et al. (12) Obr. 2. EKG záznam torsade de pointes. A. komorová arytmie typu torsade de pointes s charakteristickým otáčením osy, B. EKG záznam z hrudních svodů předcházející vzniku torsade de pointes u pacienta s bradykardií a prodloužením intervalu QT při AV blokádě v důsledku podávání sotalolu
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=