KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2026;40(1):47-55 / www.klinickafarmakologie.cz 50 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Interval QT, etiopatogeneze arytmie „torsade de pointes“ a riziková farmakoterapie jak estrogenů, tak mužských pohlavních hormonů, které vedou k prodloužení, respektive zkrácení intervalu QT (7, 20). 5. Vyšší věk: Podle experimentů se psy se s věkem snižuje IKr proud a starší jedinci tak jsou citlivější na inhibici hERG kanálů (21). Kombinované riziko prodloužení QT/ TdP/komorové tachyarytmie/fibrilace komor stoupá s věkem (22). 6. Hypokalemie: Podání draslíku vedoucí ke zvýšení koncentrace na 4,7–5,2 mM je schopno zvrátit prodloužení intervalu QT navozené chinidinem (23). 7. Změny v hladině glukózy: Jak hypo-, tak hyperglykemie mohou vést k prodloužení intervalu QT (7, 8). 8. Hypomagnezemie: V porovnání s výše uvedenými se jedná o minoritní faktor (24), ale i hypomagnezemie může vést k TdP (25). 9. Hypofunkce štítné žlázy: Je spojená se snížením řady draslíkových proudů a může tak vést k prodloužení intervalu QT (20, 26). 10. Malnutrice a alkoholismus: V obou případech byl také pozorován prodloužený interval QTc (27, 28). Podle švédské farmakovigilační databáze byly případy TdP zjištěny častěji u žen než u mužů. Průměrný věk pacientů byl 74 let a 90 % pacientů mělo současně kardiovaskulární chorobu. Hypokalemie byla naopak relativně raritní, pouze u 12 % pacientů (29). I v jiných studiích se jeví podíl hypokalemie na TdP podobně nízký (19). Analýza hlášení nežádoucích účinků WHO mezi lety 1983–1999 také ukazuje na vyšší riziko u žen a pacientů s přechozí kardiovaskulární chorobou (30). V každém případě se podle dostupných dat jeví přítomnost dalšího rizikové faktoru, respektive více faktorů, jako klíčová pro vznik TdP při prodloužení QT intervalu (20). Sjednocující rámec pro analýzu těchto rizikových faktorů a jejich klinických mechanismů poskytuje relativně nový koncept repolarizační rezervy (20, 31). Podle něj disponuje normální srdce mnoha mechanismy, často redundantními, kterými dosahuje normální repolarizace. Narušení jednoho z nich nebývá dostatečné k rozvinutí fenotypu syndromu dlouhého QT. Teprve působením více subklinických poruch (např. srdeční selhání, subklinické mutace draslíkových kanálů atd.) dochází ke spuštění patofyziologické kaskády vedoucí k TdP. Koncept vysvětluje i to, že někteří pacienti nerozvinou TdP ani při výrazném prodloužení intervalu QT, zřejmě v důsledku modulace proarytmického potenciálu dalšími genetickými a environmentálními faktory, které jsou z fyziologického hlediska nadbytečné. Ke vzniku arytmie tedy dojde až při nerovnováze mezi těmito ochrannými a proarytmickými vlivy, které snižují repolarizační rezervu. Vztah farmakoterapie, prodloužení QT intervalu a vzniku TdP Z výše uvedeného vyplývá, že mezi rizikem vzniku TdP a délkou intervalu QT není zcela přímý vztah. Jeho prodloužení nemusí samo o sobě znamenat vysoké riziko TdP. Jako vhodné příklady lze uvést antiarytmika třídy Ia, III, antipsychotikum klozapin nebo blokátor L-typu vápníkových kanálů verapamil. U antiarytmika třídy Ia chinidinu byly arytmie TdP poprvé popsány. Chinidin může navíc tuto arytmii navodit i v běžných terapeutických dávkách, naopak při zvyšování dávky se toto riziko paradoxně snižuje. Je to dáno velmi pravděpodobně poměrem inhibice IKr proudu a sodíkového proudu. Ve vyšších koncentracích totiž převáží inhibice sodíkových kanálů. TdP byla také pozorována u dalších antiarytmik této skupiny jako disopyramidu a prokainamidu (2, 30). U antiarytmik III. třídy amiodaronu a dronedaronu je prodloužení intervalu QT spojeno s klinickým účinkem léčiva, který zahrnuje právě snížení IKr proudu. Přesto je u těchto látek riziko vzniku TdP malé, respektive výrazně nižší než u dalších antiarytmik stejné třídy, blokujících draslíkové kanály, jako dofetilidu, ibutilidu, almokalantu či sotalolu (2, 30, 32). U posledně jmenovaného léčiva zvyšuje riziko TdP výrazný bradykardizující účinek, navozený jeho β-receptory blokujícím účinkem. Vysvětlením těchto rozdílů je pravděpodobně inhibiční vliv amiodaronu a dronedaronu na sodíkové a vápníkové kanály (5). Jinými případy jsou klozapin a verapamil, které mají podle studií in vitro velmi silný potenciál blokovat hERG kanály. Klinický potenciál klozapinu indukovat vznik TdP je ale velmi malý, pokud vůbec nějaký (33), verapamil jej naopak může dokonce tlumit (34, 35). Mechanismem účinku bude pravděpodobně opět blokáda sodíkových kanálů v případě klozapinu a vápníkových kanálů v případě verapamilu (8). V dalším textu budou stručně projednány nejdůležitější skupiny léčiv prodlužujících interval QT, které mohou zvyšovat riziko vzniku Obr. 3. Vztah hERG kanálů, prodloužení intervalu QT a vzniku torsade de pointes. A: přímá blokáda hERG kanálů nebo jejich tvorby (1), B: Změny na akčním potenciálu komorové myokardiální buňky. Pro porovnání je zeleně je zobrazena fyziologické situace, kdy se na pozdních repolarizujících proudech podílejí IKr , IKs (2) a na konci i IK1 proud (nezobrazeno). Červeně je ukázaná situace, kdy je léčivy výrazně snížen IKr proud (3). C: změny na EKG, D: pravděpodobná patofyziologie vzniku torsade de pointes (TdP) přes časnou následnou depolarizaci (4), která vzniká na základě výrazného prodloužení intervalu QT, kdy nedochází k uzavření nebo dojde ke znovuotevření Na+ a/nebo Ca2+ kanálů (5), které myokardiální buňku opět depolarizují. E: Následkem mohou být TdP
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=