KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2026;40(1):47-55 / www.klinickafarmakologie.cz 52 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Interval QT, etiopatogeneze arytmie „torsade de pointes“ a riziková farmakoterapie však skutečně zprávy o TdP nejen po již dnes systémově nepoužívaném erytromycinu, který jak je zde zmíněno, významně prodlužoval interval QT i v terapeutických dávkách, ale taktéž po běžně používaných makrolidech klarithromycinu a azitromycinu. V každém případě byly ve většině či dokonce všech případech u těchto pacientů přítomny i další rizikové faktory (8, 24, 43–45). Speciálně u azitromycinu, který má nízký potenciál zmíněných farmakokinetických interakcí, byla v případě pozorovaných TdP běžně dokumentována kombinace s jinými léčivy prodlužujícími interval QT (24, 46, 47), což naznačuje, že ani toto léčivo není plně bezpečné v kombinaci s léčivy prodlužujícími QT interval. Albert a kol. odhadují riziko makrolidů k navození TdP na 1 ze 100 000 pacientů (44). Ani u v současné době nejpoužívanějších azolových antimykotik flukonazolu a itrakonazolu se přímá inhibice proudu IKr nejeví být hlavním mechanismem. Na experimentech s kardiomyocyty izolovanými z novorozených potkanů nebylo možné stanovit u obou azolů IC50, na rozdíl od mikonazolu a ketokonazolu, které silně inhibovaly tento proud s IC50 2,5, resp. 3,2 μM (48). U stabilní buněčné linie exprimující hERG kanál byla IC50 u flukonazolu 48 µM (11), takže opět poměrně vysoká, nicméně u některých pacientů nebo po opakovaném podání 400 mg/den byly dokumentovány koncentrace 20–25 µg/mL, což odpovídá 65–82 µM (49, 50). Klinicky byly TdP po azolech pozorovány, nicméně podobně jako u makrolidů můžeme odhadovat, že klíčovou úlohu při jejich riziku hrají v tomto případě další také rizikové faktory, a to zejména přidružená medikace (51). TdP byly pozorovány nejen u flukonazolu a itrakonazolu, ale také po ketokonazolu, posakonazolu a vorikonazolu. Zřejmě tedy jde o „class effect“ (51). Další hodně diskutovanou skupinou léčiv z hlediska proarytmického účinku jsou antimalarika. V tomto případě je hodnocení ztíženo vlastní chorobou (na začátku bývá aktivace sympatiku se sinusovou tachykardií), nutností použití kombinace léčiv i rozdílnou kvalitou lékařské péče a dat z rozvojových zemí, kde se tato léčiva nejvíce používají. Navíc léčiva jako amodiachin, chinin, chlorochin, halofantrin a meflochin mohou navodit bradykardii a AV-blokády a zvyšovat tedy riziko spuštění TdP (52–54). Podle současných znalostí prodlužují interval QT amodiachin, halofantrin, chlorochin, chinin a piperachin. Není třeba zdůrazňovat, že chinin je D-diastereoisomerem chinidinu, a tak lze tyto účinky předpokládat. Nicméně jeho proarytmické riziko je výrazně nižší než výše popsané riziko u chinidinu. Na druhé straně je také třeba uvést, že TdP po antimalaricích byly v literatuře jen raritně popsány, a to většinou u pacientů s dalšími rizikovými faktory. Nejvyšší riziko má zřejmě halofantrin (2, 52, 55–57). Z novější studie lze usuzovat, že artesunát nemá sám o sobě potenciál prodlužovat interval QT. Je pravděpodobné, že i u dalších derivátů artemisinu je pozorované prodloužení intervalu QT dané spíše jinými antimalariky, jako amodiachinem a piperachinem, které se s nimi kombinují (53). Z dalších antimikrobiálních léčiv je třeba zmínit novější antituberkulotika určená na multirezistentní formy, bedachilin a delamanid, která prodlužují interval QT (58–60). TdP mohou po nich nastat, i když v těchto kombinovaných režimech mohou být za vznik spoluzodpovědná i jiná léčiva, jako např. chinolony (61). Také u antipsychotik se u řady z nich setkáváme s potenciálem prodloužení intervalu QT a TdP. Jen u některých z nich je toto riziko velmi významné. Je tomu tak zejména u thioridazinu (62), amisulpiridu (63, 64), haloperidolu (65) a zmíněného sertindolu (2, 30). Ziprasidon také prodlužuje interval QT, ale má významně nižší riziko než sertindol (64). Droperidol je běžně uváděn mezi léčivy s vyšším rizikem, jeho účinek je ale dávkově závislý a riziko nízkých dávek navodit TdP nebude příliš vysoké (66, 67). Hodně nejasného ohledně proarytmického působení je také u skupiny antidepresiv. Recentní studie případů a kontrol ukázala, že mezi pacienty s TdP a kontrolami nebyl sice rozdíl ve frekvenci používání antidepresiv, ale 7,3 % pacientů s TdP dostávalo dvě a více antidepresiva v porovnání s 0,6 % u kontrol. Z hlediska typu antidepresiv nebyl rozdíl mezi tricyklickými antidepresivy (TCA), selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), ani serotoninu a noradrenalinu (SNRI). Třikrát více pacientů s TdP než kontrolních pacientů užívalo antidepresivum z jiné skupiny, konkrétně bupripion, mirtazapin nebo trazodon. Vznik TdP byl i v této studii velmi pravděpodobně multifaktoriální, dominantními negativními faktory byla léčiva prodlužující interval QT a přítomnost kardiovaskulární choroby (19). V literatuře jsou nejvíce diskutovány TCA a SSRI. TCA sice prodlužují často významně interval QTc, ale důvodem je spíše vliv na komplex QRS (čili na depolarizaci komor) a navíc svým parasympatolytickým účinkem vedou k sinusové tachykardii. Publikované případy TdP po TCA se jeví vysvětlitelné ve světle dalších rizikových faktorů (2, 64). Ze SSRI se citalopram ukazuje jako nejrizikovější, ale vzhledem k obrovskému množství vydávaných receptů na toto léčivo a nejasnému vztahu k prodloužení intervalu QT a TdP, nebude jeho riziko evidentně příliš velké. Spekuluje se, že k TdP dochází následkem vysokých hladin citalopramu a/nebo jeho metabolitu didesmethylcitalopramu v důsledku interakcí nebo genetických abnormalit v aktivitě enzymů CYP450 (29, 68). Podobné riziko lze očekávat u S-enantiomeru citalopramu, escitalopramu, což je podpořeno kazuistikami (69, 70). U dalších SSRI (fluoxetin, paroxetin) se zprávami o TdP byly vždy přítomny další rizikové faktory. Naopak je zajímavé, že dvě výše zmíněná antidepresiva z jiných skupin, trazodon a mirtazapin, prodlužují interval QTc jen mírně. Po mirtazapinu ale skutečně existují hlášení o TdP (64). Trazodon byl historicky více užíván v Japonsku a nedávná práce analyzující hlášené nežádoucí účinky z této země opravdu ukazuje na jeho riziko prodloužit interval QT a navodit TdP. Jsou známy také kazuistiky popisující TdP po jeho podání (22, 71, 72). Bupropion může prodloužit taktéž interval QT, ale nezdá se, že by navozoval TdP ani při předávkování – zřejmě z důvodu navození sinusové tachykardie (73, 74). Z používaných opiodních analgetik inhibují v in vitro studiích hERG kanály v jednotkách µM buprenorfin, fentanyl a methadon. Podobně se chová i opioidní antitusikum dextromethorfan (75, 76). Riziko prodloužení intervalu QT a TdP je dobře známo v případě methadonu, speciálně v dávkách používaných při odvykacím režimu u jedinců závislých na opioidech (77, 78). Naopak, u fentanylu je třeba si uvědomit, že jde o vysoce účinné léčivo. I při podávání vyšší i. v. bolusové dávky byla jeho koncentrace 3 ng/ml, což přestavuje cca 9 nM (79). Fentanyl tedy nepředstavuje pravděpodobně riziko, zatímco u buprenorfinu
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=