Klin Farmakol Farm. 2005;19(4):211-214

Aromatáza jako cíl v antihormonální léčbě

Petr Hodek, Julie Fidlerová, Marie Stiborová
Univerzita Karlova v Praze, Přírodovědecká fakulta, katedra biochemie, Praha

Nejvíce frekventovaná nádorová onemocnění, rakovina prsu a prostaty, vznikají ve tkáních, které jsou vystaveny působení estrogenů. Vzhledem k tomu, že estrogeny jsou sloučeninami, které potencují proliferaci buněk, předpokládá se, že pokles jejich koncentrace či účinnosti snižuje riziko vzniku uvedených nádorů a u onkologických pacientů vede k prodloužení života. Z rozboru možností, jak lze účinně interferovat s procesem biosyntézy nebo účinky estrogenů, vychází dvě základní strategie. Prvá spočívá ve snížení aktivity cytochromu P450 (aromatázy), který katalyzuje aromatizaci androgenů za vzniku estrogenů, buď cestou negativní regulace exprese enzymu nebo inhibicí již syntetizovaného enzymu. Druhý přístup je založen na blokování estrogenního receptoru jeho antagonisty. V této souvislosti jsou uvedeny terapeuticky nejvýznamnější sloučeniny používané v antihormonální léčbě a mechanizmy jejich účinku. Jedná se jak o steroidní i nesteroidní inhibitory aromatázy (již 3. generace), tak nejběžnější sloučeninu, která ovlivňuje estrogenní receptor, tamoxifen. Tamoxifen je velmi populárním chemoterapeutikem pro akutní léčbu i pro profylaktické použití zejména pro případy karcinogeneze ve tkáni prsu. Pozornost je věnována též sloučeninám rostlinného původu, které vykazují estrogenní i antiestrogenní účinky. Jedná se především o flavonoidy, u nichž je podrobněji rozebírán vztah jejich struktury a funkce. Zatímco deriváty flavonu fungují jako inhibitory aromatázy, izoflavony vykazují schopnost vazby na estrogenní receptor. Přírodní sloučeniny jsou „studnicí“ inspirace, protože studium vztahu jejich struktury a funkce poskytuje velmi cenné poznatky pro cílené navrhování léčiv.

Klíčová slova: Klíčová slova: inhibice, cytochrom P450, aromatáza, estrogenní receptor, karcinogenze, nádory prsu.

AROMATASE - TARGET OF ANTI-HORMONAL THERAPHY

The most frequent cancer cases include breast and prostate tumors. These occur in tissues exposed to relatively high concentrations of the oestrogens. As oestrogens are known cell proliferators, it might be possible to reduce the risk of this particular cancer as well as to prolong survival of cancer patients by decreasing the oestrogen concentration or its impact. There are two basic ways how to interfere with biosynthesis or oestrogen targets. The first one is based on the reduction of activity of cytochrome P450 (aromatase), the enzyme that catalyses aromatization of androgens resulting in oestrogens, via down – regulation of the enzyme expression or inhibition of the synthesized enzyme. The second approach consists in blocking the oestrogen receptor by its antagonists. Moreover, compounds of clinical relevance for an anti-hormonal therapy are listed including the mechanisms of their action. Recent anti-hormonal therapy is based on application of aromatase inhibitors, drugs belonging to the third generation. Simultaneously tamoxifene an, oestrogen receptor antagonist, is often used for therapy of breast cancer patients as well as an adjuvant agent for women with high risk of this cancer. In the context of anti-hormonal outcome natural compounds having either oestrogenic or anti-oestrogenic effects are mentioned. In case of flavonoids, the structure-function relationship is discussed in detail. Flavons are aromatase inhibitors while highly similar isoflavons act as compounds modulating an oestrogen receptor. Natural compounds are a real “gold mine” the drug design as their structure – junction relationships are being extensively studied.

Keywords: Key words: inhibition, cytochrome P450, aromatase, oestrogen receptor, carcinogenesis, breast cancer.

Zveřejněno: 1. leden 2006  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Hodek P, Fidlerová J, Stiborová M. Aromatáza jako cíl v antihormonální léčbě. Klin Farmakol Farm. 2005;19(4):211-214.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005, Atlanta: American Cancer Society, 2005.
    2. Atlas of Mortality in the European Union, Luxenbourg: Eurostat, 2004.
    3. Lambeth JD. Cytochrome P-450scc a review of the specificity and properties of the cholesterol binding site. Endocr Res 1986; 12: 371-392. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Akhtar M, Calder MR, Corina DL, Wright JN. Mechanistic studies on C-19 demethylation in oestrogen biosynthesis. Biochem J 1982; 201: 569-580. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Mutembei HM, Pesch S, Schuler G, Hoffmann B. Expression of oestrogen receptors alpha and beta and of aromatase in the testis of immature and mature boars. Reprod Domest Anim 2005; 40: 228-236. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Toda K, Okada T, Takeda K et al. Oestrogen at the neonatal stage is critical for the reproductive ability of mice as revealed supplementation with 17?-oestradiol to aromatase gene (Cyp19) knockout mice. J Endocrinol 2001;168:455463. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Sharpe RM. The role of etrogen in the male. TEM 1998; 9: 371-377. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Wren BG. Do female sex hormones initiate breast cancer? A review of the evidence. Climacteric 2004; 7: 120-128. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Simpson E, Rubin G, Clyne C, et al. The role of local estrogen biosynthesis in males and females. TEM 2000; 11: 184-188. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Piccart M, Parker LM, Pritchard, KI. Oestrogen receptor downregulation: an opportunity for extending the window of endocrine therapy in advanced breast cancer. Ann Oncol 2003; 14: 1017-1025. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Osipo C, Gajdos C, Cheng D, Jordan VC. Reversal of tamoxifen resistant breast cancer by low dose estrogen therapy. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 71: 287-294. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Jordan VC. Selective estrogen receptor modulation: Concept and consequences in cancer. Cancer Cell 2004; 5: 207-213. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C. Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 1174-1180. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Auvray P, Sourdaine P. Séralini GE. PAAn-1b and PAAn-E: two phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotides inhibit human aromatase gene expression. Biochem Biophys Res Commun 1998; 253: 1-9. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Goss PE, Strasserb K. Chemoprevention with aromatase inhibitors - trial strategies. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 79: 143-149. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Buzdar AU, Robertson JFR, Eiermann W, Nabholtz J-M. An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane. Cancer 2002; 95: 2006-2016. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Goss PE, Strasser-Weippl K. Prevention strategies with aromatase inhibitors. Clin Cancer Res 2004; 10: 372-379. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Séralini G-E, Moslemi S. Aromatase inhibitors: past, present and future. Mol Cell Endocrinol 2001; 178: 117-131. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Recanatini M, Cavalli A, Valenti P. Nonsteroidal aromatase inhibitors: Recent advantages. Med Res Rev 2002; 22: 282-304. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Hodek P, Trefil P, Stiborová M. Flavonoids - potent and versatile biologically active compounds interacting with cytochromes P450. Chem Biol Interact 2002; 139: 1-21. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Campbell DR, Kurzer MS. Flavonoid inhibition of aromatase enzyme activity in human preadipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 46: 38-388. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Kim W-Y, Hackett JC, Brueggemeier RW. Synthesis and aromatase inhibitory activity of novel pyridine-containing isoflavones. J Med Chem 2004; 47: 4032-4040. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Klinická farmakologie a farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.