Current pharmacological options of embryoprotective therapy in infertile women

The paper provides a survey of the aetiology, differential diagnosis, and therapy of habitual abortion. Appropriate differential diagnosis

facilitates the determination of the aetiological factor of infertility and subsequent targeted causal therapy. As our knowledge of the

mechanisms underlying a physiological course of pregnancy increases, the individual aetiological factors related to habitual abortion are

being reappraised. The dominant role of anatomic and infectious causes is on a decline giving way to an increasing incidence of immune-,

genetically-, and haematologically-related habitual abortions. Diagnosing the causes of habitual abortion requires a complex diagnostic

algorithm and interdisciplinary therapeutic approach. Initially, elementary, simple, and widely available examination methods should

be preferred. If these do not yield unequivocal conclusions concerning the differential diagnosis, specific and more technically demanding

methods are approached. Appropriate differential diagnosis allows for the determination of a likely aetiological factor which the

therapy has to be targeted at. In the case of genetic, environmental, and psychological causes, the therapeutic options are considerably

limited. In patients at perimenopause, assisted reproduction techniques are used for treatment. Oocyte donation programmes along

with oestrogen and gestagen replacement allow for extended therapeutic options in infertile perimenopausal women. Thrombophilic

states are treated with acetylsalicylic acid and/or low-molecular-weight heparin based on the haematologist‘s advice, MTHFR defect

(mutation in the gene encoding the enzyme 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase) is treated with group B vitamins replacement.

In myomatosis, a preoperative pretreatment with GnRH agonists is advisable. When an endocrine disorder is present, supplementation

or blockage of effects of the appropriate hormones is of importance as is consistent compensation of diabetes mellitus (dietary measures,

insulin therapy). In hyperinsulinaemia and in women with polycystic ovary syndrome (PCOS), metformin is administered. In the

case of a positive finding of acute or chronic infection, antibiotics are administered according to the sensitivity of the causative agent.

Depending on the type of immune-related habitual abortion identified, acetylsalicylic acid in combination with heparin and/or with

moderately high doses of glucocorticoids is given. Pathological antibodies can be removed temporarily using repeated plasmapheresis.

Intravenous administration of high doses of immunoglobulins elicits a favourable response. Currently, new therapeutic options

of embryoprotective immunomodulation and systemic enzymotherapy are being intensively studied. Successful treatment depends

77

www.klinickafarmakologie.cz | 2009; 23(2) | Klinická farmakologie a farmacie

Přehledové články

1. Úvod

1.1 Defi nice infertility

Pod pojmem infertilita rozumíme neschopnost

ženy donosit graviditu do viability plodu.

Diferenciálně diagnosticky odlišujeme od sterility,

což je neschopnost ženy otěhotnět. Pokud

žena opakovaně potratí konzekutivně nejméně

třikrát, jedná se o habituální potrácení. Nižší výskyt

chromozomálních aberací u plodů opakovaně

potrácejících žen než u nahodilých spontánních

potratů a větší pravděpodobnost uplatnění peristatických

faktorů jako příčiny této porodnické

patologie, dovoluje považovat habituální potrácení

za samostatnou nozologickou jednotku a nikoli

za pouhou kumulaci nahodilých faktorů (1). Pokud

u ženy došlo v I. nebo ve II. trimestru těhotenství

opakovaně konzekutivně ke ztrátě všech těhotenství,

jde o primární opakované potrácení, pokud

opakovaným potratům předcházelo těhotenství

ukončené porodem nebo arteficiálním potratem,

jde o sekundární opakované potrácení (1). Pro ženu,

která potratila konzekutivně pouze dvakrát, je

u nás používán termín dysfertilita, v anglosaské

literatuře se pro tento stav v současnosti uvádí

termín recidivující potrat (1).

Předpokládá se, že habituální potrácení

postihuje asi 1 % žen v reprodukčním věku (1).

Nejméně u jedné třetiny partnerských dvojic,

u nichž došlo ke třem konzekutivním potratům,

pokud nejsou adekvátně vyšetřeny a léčeny

eventuální pravděpodobné příčiny těchto potratů,

lze očekávat, že dojde k dalšímu spontánnímu

potratu (1).

Potratem končí asi 15–38 % těhotenství (2). Ve

skutečnosti bude toto číslo mnohem vyšší, neboť

více než 40 % koncepcí končí ještě v době před

stanovením diagnózy gravidity (3). Frekvence

samovolných potratů stoupá s věkem matky.

2. Etiologické faktory infertility

Podmínkou úspěšné terapie infertilních žen

je důsledná a individuální diferenciální diagnostika

etiologie habituálního potrácení. Mezi příčiny

habituálního potrácení patří:

• věk ženy,

• anatomické faktory,

• genetické faktory,

• hematologické faktory,

• endokrinologické faktory,

• infekční faktory,

• imunologické faktory,

• environmentální vlivy,

• psychologické faktory,

• idiopatické faktory.

První samovolný potrat je až v 90 % důsledkem

chromozomální aneuploidie, většinou

vzniklé de novo, přičemž riziko opakování stejné

změny je minimální (3, 4). Při opakované těhotenské

ztrátě v následující graviditě je vhodné

ženu podrobit komplexnímu vyšetření s cílem

zjistit konkrétní příčinu infertility. Jenom důsledná

diagnostika příčin opakovaného potrácení

umožní následnou efektivní terapii.

2.1 Věkový faktor infertility

Pokles přirozené fertility v období perimenopauzy

je multifaktoriální komplexní proces, který

je podmíněn snižující se koitální aktivitou ženy

i nižší frekvencí ovulačních cyklů. Negativně se

uplatňují faktory genetické, které v souvislosti

s věkem výrazně snižují kvalitu vznikajících embryí

a které rezultují v jejich aneuploidii. Uterinní

faktor snižuje schopnost nidace a implantace zárodku

(5). U pacientek nad 40 let věku je typická

nedostatečná ovariální odpověď na terapii gonadotropními

hormony. Dále přistupuje snížená

receptivita endometria a při adekvátní úspěšnosti

oplozovacího procesu in vitro – standardní

fertilisation rate, je pozorováno nižší procento

implantací embryí in utero (6). Pokles receptivity

endometria nad 40 let věku je charakterizován

sníženou reaktivitou s nedostatečnou sekreční

transformací sliznice. Za tento proces zodpovídá

především celkový pokles Estrogenových

receptorů coby „promotorů Progesteronových

receptorů“. Situace je medikamentózně řešitelná

aplikací suprafyziologických dávek progesteronu

(150 mg/D) v průběhu léčebného cyklu asistované

reprodukce (AR) (7). S děložním faktorem úzce

souvisí pokles „Implantation rate“ u pacientek

starších 40 let. Kromě snížené receptivity endometria

se uplatňuje i nižší vaskularizace děložní

sliznice a další anatomicko-mechanické vlivy –

například myomatóza. V důsledku nedostatečné

sekrece estrogenů v perimenopauze pochva

ztrácí svou hormonální ochranu, sliznice atrofuje,

laktobacily mizí a přibývá anaerobních bakterií.

Porušená rovnováha vaginálního ekosystému

často vede k chronickým zánětům (8). Chronický

zánětlivý proces pod obrazem endometritidy

Obrázek 1. Vrozené děložní malformace

arcuatus

duplex bicornis bicollis bicorni sunicollis unicornis

subseptus septus septus C.

vagina septa

upon a close interdisciplinary collaboration among the following: a gynaecologist, haematologist, immunologist, endocrinologist,

psychologist, and other specialists. However, it is an experienced reproductive gynaecologist who should still play a dominant role

in the diagnostic and therapeutic process of habitual abortion.

Keywords: habitual abortion, infertility, embryoprotective immunomodulation.