Klin Farmakol Farm. 2009;23(2):86-89

Azolová antimykotika: mechanizmy lékových interakcí

Lucie Krausová1, Jiří Grim2, Petr Pávek1
1 Katedra farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze
2 Interní klinika, Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Léčba fungálních onemocnění prošla dlouhodobým vývojem a vzhledem k narůstající četnosti systémových mykóz s vysokou mortalitou

je hledání optimálních léčiv i farmakoterapeutických postupů stále aktuální. Ve srovnání s minulostí máme v současné době k dispozici

léky výrazně účinnější s menším rizikem nežádoucích účinků. Významný vývoj ve smyslu omezení nežádoucích účinků a zvýšení selektivity

k patogenu zaznamenala také skupina azolových antimykotik. Přesto farmakoterapii systémových mykóz nadále komplikuje řada lékových

interakcí, které se mohou vyskytnout až u 95 % hospitalizovaných pacientů léčených kombinací azolových antimykotik s dalšími látkami.

Nejdůležitějším a nejlépe prostudovaným mechanizmem lékových interakcí azolových antimykotik je inhibice biotransformačních enzymů

cytochromu P450 (CYP). Ovšem v minulých letech byly navíc studovány a popsány i další mechanizmy lékových interakcí těchto

látek na úrovni farmakokinetiky. Jedná se především o inhibici membránových transportních proteinů, zejména P-glykoproteinu (P-gp),

a ovlivnění exprese genů pro biotransformační enzymy prostřednictvím pregnanového X receptoru (PXR), především CYP3A4.

V tomto přehledovém článku se zaměříme na poslední dva zmíněné mechanizmy lékových interakcí azolových antimykotik, tedy ovlivnění

transportních funkcí P-gp a modulace exprese enzymů I. i II. fáze biotransformace.

Klíčová slova: lékové interakce, azolová antimykotika, systémové mykózy, P-glykoprotein, PXR, CYP3A4.

Azole antimycotics: Mechanisms of drug-drug interactions

Altough the therapy of fungal infections has been developing for many years, searching of optimal drugs and pharmacotherapeutic approach

is still desirable due to the increasing prevalence of systemic mycoses with high risk of mortality. In comparison with the past, currently we

dispose of more efficacious drugs with lower adverse effects. Significant progress has been done in terms of reduction of adverse effects

of azole antifungals and heightening of their specificity for pathogen. Nevertheless drug-drug interactions, which may occur in 95 % in

patients treated with combination of azole antimycotics and other drugs, still complicate the pharmacotherapy of systemic mycoses.

The most important and best known mechanism of drug-drug interactions caused by azole antimycotics is the inhibition of metabolizing

enzymes of cytochrome P450 (CYP) family. Moreover during several years additional mechanisms of pharmacokinetic drug-drug

interactions have been studied and described for the drugs such as inhibition of membrane transport protein, namely P-glycoprotein

(P-gp), and regulation of expression of metabolizing enzymes, especially CYP3A4 via pregnane X receptor (PXR).

In present review we focus on the last two mentioned mechanisms of drug-drug interactions caused by azole antimycotics, affecting the

transport functions of P-gp and modulation of expression of enzymes involved in I. and II. phases of biotransformation.

Keywords: drug-drug interactions, azole antimycotics, systemic mycoses, P-glycoprotein, PXR, CYP3A4.

Zveřejněno: 1. červenec 2009  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Krausová L, Grim J, Pávek P. Azolová antimykotika: mechanizmy lékových interakcí. Klin Farmakol Farm. 2009;23(2):86-89.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Ráčil Z, Kocmanová I, Weinbergerová B, Winterová J, Bohatá Š, Mayer J. Léčba invazivních mykotických infekcí u onkologických nemocných. Farmakoterapie 2005; 9: 199-211.
    2. Haber J, Čermák J, Indrák K, Klener P, Marešová V, Starý J, Ryska M, Švihovec J, Vorlíček J. Stanovisko odborných společností k indikaci a použití antimykotik se systémovým účinkem. Klin mikromol inf lék 2003; 9(6): 294-300.
    3. Doležal M a Buchta V. Aktuální pohled na skupinu antimykotik. Praktické lékárenství 2006: 10-14.
    4. Krcmery VC. Antifungal Chemotherapeutics. Med Princ Pract 2005; 14: 125-135. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Bates DW, Yu DT. Clinical Impact of Drug-drug Interactions with Systemic Azole Antifungals. Drugs of Today. 2003; 39(10): 801-813. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Malášková L, Dastych M. Metody používané pro monitorování hladin azolových antimykotik. Postgraduální medicína 2008; 10: 38-40.
    7. Suchopár J. Metabolismus léčiv, genetický polymorfismus a důsledky na dávkování a lékové interakce. PACE news. 2008; 3: 12-16.
    8. Saad AH, DePestel DD, Carver PL. Factors Influencing the Magnitude and Clinical Significance of Drug Interactions Between Azole Antifungals and Select Immunosuppressants. Pharmacotherapy 2006; 26(12): 1730-1744. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Kousalová L, Baanová J, Anzenbacher P. Lékové interakce na úrovni cytochromů P450 - Část I. Interakce na úrovni CYP3A4. Klin Farmakol Farm 2003; 17: 151-157.
    10. Pávek P, Fendrich Z, Staud F. Physiologic function of P-glycoprotein. Cesk Fysiol. 2002; 51(3): 99-107.
    11. Sakaeda T, Iwaki K, Kakumoto M, Nishikawa M, Niwa T, Jin JS, Nakamura T, Nishiguchi K, Okamura N, Okumura K. Effect of Micafungin on Cytochrome P450 3A4 and Multidrug Resistance Protein 1 Activities, and its Comparison with Azole Antifungal drugs. J Pharm Pharmacol 2005; 57(6): 759-764. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Yasuda K, Lan LB, Sanglard D, Furuya K, Schuetz JD, Schuetz EG. Interaction of Cytochrome P450 3A Inhibitors with P-glycoprotein. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303(1): 323-332. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Nagappan V, Deresinski S. Reviews of Anti-infective Agents: Posaconazole: a Broad-spectrum Triazole Antifungal Agent. Clin Infect Dis. 2007; 45(12): 1610-1617. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Miyama T, Takanaga H, Matsuo H, Yamano K, Yamamoto K, Iga T, Naito M, Tsuruo T, Ishizuka H, Kawahara Y, Sawada Y. P-glycoprotein-mediated Transport of Itraconazole Across the Blood-brain Barrier. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42(7): 1738-1744. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Yasui-Furukori N, Saito M, Niioka T, Inoue Y, Sato Y, Kaneko S. Effect of Itraconazole on Pharmacokinetics of Paroxetine: the Role of Gut Transporters. Ther Drug Monit. 2007; 29(1): 45-48. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Heiskanen T, Backman JT, Neuvonen M, Kontinen VK, Neuvonen PJ, Kalso E. Itraconazole, a Potent Inhibitor of P-glycoprotein, Moderately Increases Plasma Concentrations of Oral Morphine. Acta Anaesthesiol Scand. 2008; 52(10): 1319-1326. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Shimizu M, Uno T, Sugawara K, Tateishi T. Effects of Itraconazole and Diltiazem on the Pharmacokinetics of Fexofenadine, a Substrate of P-glycoprotein. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(5): 538-544. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Angirasa AK, Koch AZ. P-glycoprotein as the Mediator of Itraconazole-Digoxin Interaction. J Am Podiatr Med Assoc. 2002; 92(8): 471-472. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Karyekar CS, Eddington ND, Briglia A, Gubbins PO, Dowling TC. Renal Interaction between Itraconazole and Cimetidine. J Clin Pharmacol. 2004; 44(8): 919-927. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Jalava KM, Partanen J, Neuvonen PJ. Itraconazole Decreases Renal Clearance of Digoxin.Ther Drug Monit. 1997; 19(6): 609-613. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Kaukonen KM, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Itraconazole Increases Plasma Concentrations of Quinidine. Clin Pharmacol Ther. 1997; 62(5): 510-517. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Lilja JJ, Backman JT, Laitila J, Luurila H, Neuvonen PJ. Itraconazole Increases but Grapefruit Juice Greatly Decreases Plasma Concentrations of Celiprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003; 73(3): 192-198. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Ma X, Idle JR, Gonzalez FJ. The Pregnane X Receptor: From Bench to Bedside. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008; 4(7): 895-908. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Nishimura M, Naito S, Yokoi T. Tissue-specific mRNA Epression Profiles of Human Nuclear Receptor Subfamilies. Drug Metab Parmacokin. 2004; 19(2): 135-149. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Tirona RG, Kim RB. Nuclear Receptors and Drug Disposition Gene Regulation. J Pharmacol Sci. 2005; 94(6): 1169-1186. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Pávek P, Červený L, Mičuda S, Štaud F, Novotná-Čečková M, Fendrich Z. Nukleární receptory: xenosenzory zprostředkující odpověď organismu na xenobiotika a příčina některých lékových interakcí. Remedia. 2005; 15: 4-5.
    27. Huang H, Wang H, Sinz M, Zoeckler M, Staudinger J, Redinbo MR, Teotico DG, Locker J, Kalpana GV, Mani S. Inhibition of Drug Metabolism by Blocking the Activation of Nuclear Receptors by Ketoconazole. Oncogene. 2007; 26(2): 258-268. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Svecova L, Vrzal R, Burysek L, Anzenbacherova E, Cerveny L, Grim J, Trejtnar F, Kunes J, Pour M, Staud F, Anzenbacher P, Dvorak Z, Pavek P. Azole Antimycotics Differentially Affect Rifampicin-induced Pregnane X Receptor (PXR)-mediated CYP3A4 Gene Expression. Drug Metab Dispos. 2008; 36(2): 339-348. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Moore LB, Parks DJ, Jones SA, Bledsoe RK, Consler TG, Stimmel JB, Goodwin B, Liddle C, Blanchard SG, Willson TM, Collins JL, Kliewer SA. Orphan Nuclear Receptors Constitutive Androstane Receptor and Pregnane X Receptor Share Xenobiotic and Steroid Ligands. J Biol Chem. 2000; 275(20): 15122-15127. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Duret C, Daujat-Chavanieu M, Pascussi JM, Pichard-Garcia L, Balaguer P, Fabre JM, Vilarem MJ, Maurel P, Gerbal-Chaloin S. Ketoconazole and Miconazole are Antagonists of the Human Glucocorticoid Receptor: Consequences on the Expression and Function of the Constitutive Androstane Receptor and the Pregnane X Receptor. Mol Pharmacol. 2006; 70(1): 329-339. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Klinická farmakologie a farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.