Klin Farmakol Farm. 2009;23(4):187-193

Cyklosporin A: farmakokinetika, monitorování a jeho použití v revmatologii

David Suchý1, Milan Grundmann2
1 Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň
2 Ústav klinické farmakologie, FN Ostrava a Fakulta zdravotnických studií, Ostravská univerzita, Ostrava

Cyklosporin A je cyklický polypeptid s imunosupresivním účinkem. Podstatné je jeho využití v imunosupresivní terapii při orgánových

transplantacích, ale také v léčbě reakce štěpu proti hostiteli, při transplantacích kostní dřeně a v terapii autoimunitních chorob, jako

revmatoidní artritidy, systémového lupusu, psoriázy. Cyklosporin je specifickým inhibitorem T lymfocytů, zejména podtypu T helper.

Inhibuje produkci interleukinu 2 (IL-2) a dalších cytokinů aktivovanými T lymfocyty. Rozpustnost cyklosporinu ve vodním prostření je nízká

a jeho absorpce je ovlivněna řadou činitelů. S cílem zmírnit variabilitu absorpční fáze CSA byla vyvinuta mikroemulzní forma. Cyklosporin

je dominantně metabolizován hepatálně, zejména cestou cytochrom P450 dependentního monooxygenázového systému, podrodinou

P450 3A4 (enzymy P450 3A4, 3A5 a nově i 3A43). Není pochyb, že cytochrom P450 hraje významnou roli v interindividuální variabilitě

v odpovědi na léčbu cyklosporinem. Metabolity s nejvyšší aktivitou AM1 a AM9 se podílejí 10–20 % na imunosupresivní aktivitě cyklosporinu.

Imunosupresivní terapie je v transplantologii běžně monitorována, ke stanovení cyklosporinu jsou používány radiomunoeseje

(RIA), vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) a nově i kapalinová chromatografie s hmotnostní detekcí0 (LCMS/MS).

Autoři podávají přehled základní farmakokinetiky cyklosporinu, strategií terapeutického monitorování (TDM) a přehled použití cyklosporinu

u autoimunitních onemocnění.

Klíčová slova: cyklosporin, mechanizmus účinku, farmakokinetika, terapeutické monitorování, autoimunitní onemocnění

Cyclosporin A: pharmacokinetics, monitoring and use of rheumatology

Cyclosporin–A (CSA) is a cyclic polypeptide with immunosupressant properties. The main use of cyclosporine is immunosuppression for

solid organ transplantation, but also in graft versus host disease, bone marrow transplantation and variety of autoimmune disorders

eg. rheumatoid artrhrtitis, systemic lupus, psoriasis). Cyclosporin is a specific T-lymfocyte suppressor, primarily acting on T helper cells,

with a unique effect on the primary immune response. Its inhibits production of interleukin -2 (IL-2) and other cykokines by activated

lymphocytes. Cyclosporin has low water solubility, and its gastrointestinal absorption can be influenced by many variables. Microemulsion

version of cyclosporine was marketed to help reduce absorption variability.

Cyclosporin is almost completely eliminated by hepatic metabolism, mainly via the the cytochrome P450-depend mono-oxygenase

system (P450s), subfamily P450 3A4

(P450 3A4, 3A5, and newly discovered 3A43). There is no doubt that the P450s has the great effect on interindividual variability of drug

response. The most active metabolites AM1, followed by AM9, display 10–20 % of the immunosuppressive activity of cyclosporin. Monitoring

of immunosuppressant therapy in transplantology is common, cyclosporin is assayed by radioimmunoassay (RIA) or high pressure

lipid chromatography (HPLC) or newly liquid chromatography-mass spectrometry (LCMS/MS.)

Authors describes cyclosporin basic pharmacokinetic, therapeutic drug monitoring (TDM) strategies and its use in autoimmune disorders.

Keywords: cyclosporin, mechanism of action, pharmacokinetics, therapeutic drug monitoring, autoimmune disorders

Zveřejněno: 1. květen 2010  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Suchý D, Grundmann M. Cyklosporin A: farmakokinetika, monitorování a jeho použití v revmatologii. Klin Farmakol Farm. 2009;23(4):187-193.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Dostál C, Pavelka K, Saudek F, Suchopár J, Ettler K. Cyclosporinum. remedia 2005; 15: 33-52.
    2. Schreiber SL, Crabtree GR. The mechanism of action of cyclosporin A and FK 506. Imunol Today 1992; 13: 136-142. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Chen, Guo J, Yang M, et al. Cyclosporin A impairs dendritic cells migration by regulating chemokine receptor expression and inhibiting cyclooxygenase-2 expresion. Blood 2004; 103(2): 413-421. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Faulds D, Goa KL, Benfield P. Cyclosporin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in immunoregulatory disorders. Drugs 1993; 45: 953-1040. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Yoccum DE. Cyclosporine: Clinical aplication in autoimmune diseases. Mosby-Wolfe, Philadelphia 2000.
    6. Fahr A. Cyclosporin clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinett 1993; 24(6): 472-495. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Kitahara K, Kakai S. Cyclosporine and tacrolimus for treatment of rheumatoid arthritis. Current Opinion in Rheumatology 2007; 19: 238-245. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Maťha V, et al. Cyklosporin A, Praha Grada Publishing 1994.
    9. Dostálek M. Farmakokinetika. 1st Edition. Praha: Grada Publishing, a.s., 2006.
    10. 37. Thervet E, Legendre C, Beaune P, Anglicheau D. Cytochrome P450 3A polymorphisms and immunosuppressive drugs. Pharmacogenomics 2005; 6: 37-47. Přejít na PubMed...
    11. Williams JA, Cook J, Hurst SI. A significant drug-metabolizing role for CYP3A5? Drug Metab Dispos 2003; 31: 1526-1530. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Komzáková I, Šafarčík K, Brozmanová H, Grundmann M. Terapeutické monitorování cyklosporinu A. Čes Slov Farm 2002; (51)4: 159-167.
    13. Koukalová L, Baranová J, Anzenbacher P. Lékové interakce na úrovni cytochromů P 450. Část I. Interakce na úrovni CYP 3A4. Klin Farmakol Farm 2003; 17: 151-157.
    14. Halačová M, Jedličková B, Průša R. Nová strategie terapeutického monitorování hladin cyklosporinu A v krvi u pacientů po transplantaci ledvin. Čes Slov Farm 2003; (52)6: 267-271.
    15. Down P, Kahan BD, Johnston A, et al. Optimalization of cyklosporine therapy with new Therapeutic drug monitoring strategies. Report from the international Neoral TDM Advisory Consensus Meeting (Vancouver, Nov 97).
    16. Anon. Novartis Pharmaceuticals. Neoral prescribing information. East Hanover: Novartis Pharmaceuticals 2005.
    17. Lindholm A, Kahan BD. Influence of cyklosporine pharmacokinetics, trough concentration, and AUC monitoringon outcome after kidney transplantation. Clin. Pharmacvol. Ther. 54: 205-218.
    18. Wu CY, Benet LZ, Hebert MF, et al. Differentiation of absorption and first-pass gut and hepatic metabolism in humans: studies with cyclosporine. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58(5): 492-497. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Kronbach T, Fischer V, Meyer UA. Cyclosporine metabolism in human liver: identification of a cytochrome P-450III gene family as the major cyclosporine-metabolizing enzyme explains interactions of cyclosporine with other drugs. Clin Pharmacol Ther. 1988; 43(6): 630-635. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Lindholm A. Factors influencing the pharmacokinetics of cyclosporine in man. Ther Drug Monit. 1991; 13(6): 465-477. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Gupta SK, Manfro RC, Tomlanovich SJ, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of cyclosporine in healthy subjects following oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol. 1990; 30(7): 643-653. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Jorga A, Holt DW, Yaqoob M, Whittaker C, Johnston A. A survey to determine the blood concentration of cyclosporine 2 hours postdose in stable renal transplant patients. Transplant Proc 2004; 36(10): 3239-3241. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Komzáková I, Brozmanová H, Šafařík K, Grundnmann M. Stanovení cyklosporinu A metodou vysoce účinné kapalinové chromatografie(HPLC) Čes Slov Farm 2002; 21(4): 159-167.
    24. Halloran PF, Helms LM, Kung L, Noujaim J. The temporal profile of calcineurin inhibition by cyclosporine in vivo. Transplantation68: 1999: 1356-1361. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Sarzi-Puttini P, D'lngianna E, Fumagalli M, et al. An open, randomized comparison study of cyclosporine A, cyciosporine A + methotrexate and cyciosporine A + hydroxychloroquine in the treatment of early severe rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2005; 25: 15. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Johnston A, David OJ, Cooney GF. Pharmacokinetic validation of Neoral absorption profiling. Transplant Proc32[Suppl]: 2000: 53S-56S. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Keown P, Niese D. Cyclosporine microemulsion increases drug exposure and red7uces acute rejection without incremental toxicity in de novo renal transplantation. International Sandimmune Neoral Study Group. Kidney Int 1998; 54: 938-944. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Kahan BD, Dunn J, Fitts C, Van Buren D, Wombolt D, Pollak R, Carson R, Alexander JW, Choc M, Wong R, et al. Reduced inter - and intrasubject variability in cyclosporine pharmacokinetics in renal transplant recipients treated with a microemulsion formulation in conjunction with fasting, low-fat meals, or high-fat meals. Transplantation 1995; 59: 505-511. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Levy G, Thervet E, Lake J, Uchida K. Patient management by Neoral C(2) monitoring: An international consensus statement. Transplantation 2002; 73(Suppl): S12-S18. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Kovarik JM, Mueller EA, van Bree JB, Fluckiger SS, Lange H, Schmidt B, Boesken WH, Lison AE, Kutz K. Cyclosporine pharmacokinetics and variability from a microemulsion formulation: A multicenter investigation in kidney transplant patients. Transplantation 1994; 58: 658-663. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Buc M. Autoimunita a autroimunitné choroby. Bratislava 2005, Veda.
    32. Panayi GS, Tugwelt P. The use of cyclosporin A microemulsion in rheumatoid arthritis: conclusions of an international review. Br J Rheumatol 1997; 36: 808-811. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. CushJJ, Tugwell P, Weinblatt M, Yocum D. US konsensus guidelines for the use of cyclosporin A in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999; 26: 1176-1186. Přejít na PubMed...
    34. Tugwell P, Pincus T, Yocum D, et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 137-141. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Van den Borne BE, Landewe RB, Goei The HS, et al. Combination therapy in recent onset rheumatoid arthritis: a randomized double blind trial of the addition of low dose cyclosporine to patients treated with low dose chlor oquine. J Rheumatol 1998; 25: 1493-1498. Přejít na PubMed...
    36. Marchesoni A, Battafarano N, Arreghini M, et al. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomized controlled study comparing the combination of cyclosporin and methotrexate with methotrexate alone. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 1545-1549. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Gerards AH, Landewe RB, Prins AP, et al. Cyclosporin A monotherapy versus cyclosporin A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2003; 62: 291-296. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Miranda JM, Alvarez-Nemegyei J, Saavedra MA, et al. A randomized, double-blind, multicenter, controlled clinical trial of cyclosporine plus chloroquine vs. cyciosporine plus placebo in early-onset rheumatoid arthritis. Arch Med Res 2004; 35: 36-42. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Karanikolas G, Charalambopoulos D, Andrianakos A, et al. Combination of cyciosporine and leflunomide versus single therapy in severe rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 486-489. Přejít na PubMed...
    40. Hetland ML, Stengaard-Pedersen K, Junker P, et al. Combination treatment with methotrexate, cyciosporine, and intraarticular betamethasone compared with methotrexate and intraarticular betamethasone in early active rheumatoid arthritis: An investigator-initiated, multicenter, randomized, double-blind, par-allel-group, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006; 54: 1401-1409. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Forre O. and Norwegian arthritis study group. Radiologie evidence of disease modification in rheumatoid arthritis patients treated with cyclosporine: result of a 48 week multicenter study comparing low dose cyciosporine and placebo. Arthritis Rheum 1994; 37: 1506-1512. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Pavelka K, Dostál C, Jarošová K, Štolfa J. Cyklosporin. Farmakoterapie revmatických onemocnění 2005: 117-139.
    43. Caccavo D, Lagana B, Mitterhoffer AP, et al. Long-term tratment of systemic lupus erythematosus with cyciosporin A. Arthritis and Rheum 1997; 40: 27-35. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Fu LF, Yang LY, Chen WP, Lin CJ. Clinical efficacy of cyciosporin A Neoral in the treatment of paediatric lupus nephritis with heavy proteinuria. BrJ Rheum 1998; 37: 217-221. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Fox DA, McCune WJ. Immunosuppressive drug therapy of systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20: 265-299. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    46. TsokosGC, GordonC,Smolen J. Systemic lupus erythematosus, 1th edition. Mosby, Philadelphia 2007.
    47. Salvarani C, et al. A comparison of cyclosporine, sulphasalazine, and symptomatic therapy in the treatment of psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 2274-2282. Přejít na PubMed...
    48. Fraser AD, van Kuijk AWR, Westhovens R, et al. A randomised, double blind, placebo controlled, multicentre trial of combination therapy with methotrexate plus ciclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 859-864. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    49. Štolfa J, Štork J. Psoriatická artritida a psoriáza. Praha, Maxdorf Jesenius 2007.
    50. Magulová L, Božeková L, Kriška M, et al. Lékové minterakcie v klinickej praxi. Bratislava Slovak Academic Press 2004.
    51. Vencovský J. Systémová autoimunitní onemocnění. Praha, Triton 2000.
    52. Šedová L, Štolfa J, Horák P, Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro monitorování bezpečnosti léčby revmatoidní artritidy. Čes. Revmatol. 2009; 17: 4-15.

    Zpět na obsah


    Klinická farmakologie a farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.