Klin Farmakol Farm. 2013;27(3-4):114-118

Perspektivy dalšího snižování cholesterolu pomocí blokády PCSK9

Vladimír Bláha
III. interní gerontometabolická klinika, LF UK a FN Hradec Králové

Proprotein konvertáza subtilisin kexin-9 (PCSK9) je nově objevený protein, který se účastní intracelulární a extracelulární regulace exprese

LDL receptoru. Jedná se o proteázu, která je přítomná v řadě tkání (játra, střevo, ledviny, nervový systém), predominantně v játrech, a která

má významnou úlohu v metabolizmu cholesterolu. PCSK9 je regulován obsahem cholesterolu v dietě a buňkách nejspíše prostřednictvím

SREBP (sterol-responsive element binding protein) transkripčních faktorů. Mutace PCSK9 představují třetí formu ADH (autozomálně dominantní

hypercholesterolemie). PCSK9 zcela jednoznačně a zásadně ovlivňuje koncentraci LDLR (LDL-receptoru). Předpokládáme, že hlavní

funkcí PCSK9 je degradace LDLR. Proto může inhibice PCSK9 navodit zvýšení koncentrace LDLR, zvýšení vychytávání LDL v játrech a snížení

plazmatické koncentrace LDL cholesterolu. Léčba inhibitory PCSK9 působí synergicky s léčbou statiny a vede ke zvýšení počtu LDLR v játrech.

Inhibice PCSK9 představuje velice atraktivní nový způsob léčby vysokých koncentrací aterogenních lipoproteinů a posiluje snížení LDL cholesterolu

při léčbě statiny. Publikované výsledky z klinických studií fáze II prokázaly účinnost a dobrou snášenlivost během tříměsíční léčby.

V současné době probíhá několik dalších dlouhodobých klinických studií fáze III, které přinesou odpovědi na otázky významu, účinnosti

a dlouhodobé bezpečnosti léčby inhibitory PCSK9, včetně zhodnocení vlivu na výskyt kardiovaskulárních onemocnění.

Klíčová slova: dyslipidemie, hypolipidemická terapie, kardiovaskulární riziko, ateroskleróza

Perspectives of further reduction in cholesterol by means of PCSK9 blockade

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a newly discovered member of the proprotein convertase family. Expression studies

and human genetics have revealed an important role for PCSK9 in cholesterol metabolism. PCSK9 is regulated by dietary cholesterol

and cellular cholesterol levels putatively via the SREBP (sterol-responsive element-binding protein) transcription factors. Mutations in

PCSK9 are associated with the third locus implicated in ADH (autosomal dominant hypercholesterolemia). PCSK9 clearly plays an important

role in controlling LDLR levels. If the true function of PCSK9 is to degrade the LDLR, inhibitors of PCSK9 may act to increase LDLR

levels, enhance LDL uptake by the liver, and decrease plasma LDL cholesterol levels. Furthermore, such inhibitors would be synergistic

with statin drugs in raising hepatic LDLR levels. PCSK9 inhibition is undoubtedly the most attractive new approach to decrease levels of

atherogenic lipoproteins and to enhance the LDL-C-lowering efficacy of statins. Published phase II data have shown that monoclonal

antibodies are effective and well tolerated at 3 months. The most advanced monoclonal antibodies are currently in phase III to determine

the long-term safety, tolerability and efficacy profile, including the effect on cardiovascular disease.

Keywords: dyslipidemia, hypolipidemic treatment, cardiovascular risk, atherosclerosis

Zveřejněno: 1. prosinec 2013  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Bláha V. Perspektivy dalšího snižování cholesterolu pomocí blokády PCSK9. Klin Farmakol Farm. 2013;27(3-4):114-118.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34: 154-156. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Seidah NG, Prat A. The biology and therapeutic targeting of the preprotein convertases. Nat Rev Drug Discov 2012; 11: 367-383. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet 2005; 37: 161-165. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Hooper AJ, Marais AD, Tanyanyiwa DM, Burnett JR. The C679X mutation in PCSK9 is present and lowers blood cholesterol in a Southern African population. Atherosclerosis 2007; 193: 445-448. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protecteion against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354: 1264-1272. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Bottomley MJ, Cirillo A, Orsatti L, et al. Structural and biochemical characterization of the wild type PCSK9-EGF (AB) complex and natural familial hypercholesterolemia mutants. J Biol Chem 2009; 284: 1313-1323. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Awan Z, Seidah NG, Macfadyen JG, et al. Rosuvastatin, preprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER Trial. Clin Chem 2012; 58: 183-189. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y, Lagace TA, et al. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet 2006; 79: 514-523. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Mbikay M, Sirois F, Mayne J, et al. PCSK9-deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS Lett 2010; 584: 701-706. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Sharotri V, Collier DM, Olson DR, et al. Regulation of epithelial podium channel trafficking by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). J Biol Chem 2012; 287: 19266-19274. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med 2012; 366: 1108-1118. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 2344-2353. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REG727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patiens with heterozygous familial hypercholesterolemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 29-36. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Koren MJ, Scott R, Kim JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet 2012; 380: 1995-2006. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Raal F, Scott R, Somaratne R, et al. Low-density lipoprotein cholesterol lowering effects ofAMG145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: The reduction of LDL-C with PCSK9 inhibition in heterozygous familial hypercholesterolemia disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 2012; 126: 2408-2417. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Sullivan D, Olsson AG, Scott R, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients. The GAUSS randomized trial. JAMA 2012; 308: 2497-2506. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Farnier M. PCSK9 inhibitors. Curr Opin Lipidol 2013; 24: 251-258. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Piper DE, Jackson S, Liu Q, et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure 2007; 15: 545-552. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Soutar AK. Unexpected roles for PCSK9 in lipid metabolism. Curr Opin Lipidol 2011; 22: 192-196. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Maxwell KN, Breslow JL. Proprotein convertase subtilisin kexin 9: the third locus implicated in autosomal dominant hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol 16: 167-172.
    21. Marais DA, Blom DJ, Petrides F, Gouëffic Y, Lambert G. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition. Curr Opin Lipidol. 2012; 23(6): 511-517. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Klinická farmakologie a farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.