Klin Farmakol Farm. 2011;25(2):87-91

Poznámky k inovacím v cytostatické terapii 5-fluorouracilem

Jiřina Martínková1, Miloš Hroch1, Jiří Grim2
1 Ústav farmakologie, Karlova Univerzita v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové
2 Onkologická klinika, Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Cytostatická léčba 5-fluorouracilem (5-FU) má využití jako adjuvantní (pooperační) nebo neoadjuvantní (předoperační) chemoterapie.

Dávka se stanovuje podle povrchu těla (mg/m2), ačkoliv se dosud nepodařilo prokázat, že existuje lineární vztah mezi takto určenou

dávkou a celkovou clearance cytostatika. Pokrokem je kineticky řízená chemoterapie navržená pro adjuvantní léčbu, která je založená

na monitorování farmakokinetiky 5-FU s cílem dávkovat cytostatikum individuálně. Tato strategie léčby byla prokázána jako efektivnější

v zajištění léčebných cyklů s nižší toxicitou a poněkud vyšším účinkem. Byla definována pro léčbu 5-FU dlouhodobou i. v. infuzí a vychází

z cílové expozice (AUC- plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase od startu infuze) vymezující terapeutickou účinnost

i přijatelné riziko chemoterapie léčebného cyklu. Odhad AUC uprostřed cyklu umožňuje úpravu dávkování v jeho pozdější fázi za cenu

nízkého počtu krevních odběrů. Vysoká hodnota AUC uprostřed cyklu upozorní na subjekt v riziku vyšší toxicity pro nízkou systémovou

clearance cytostatika. I když tato metoda byla získána převážně z klinických studií fáze II-III na limitovaném počtu selektovaných nemocných,

pro rutinní praxi představuje soubor dat determinující terapeutické cílové parametry a relevantní dávkování. Pro neodjuvantní

léčbu 5-FU byl prokázán aditivní vliv 5-FU k účinku radioterapie (radiochemoterapie), dosud však chybí informace o vztahu mezi dávkou

nebo kinetikou 5-FU a vlastním účinkem (terapeutickým/toxickým).

Klíčová slova: 5-fluorouracil, kineticky řízená individualizovaná terapie, adjuvantní léčba, neoadjuvantní léčba

Comments on 5-fluorouracil - based anticancer chemotherapy innovations

5-fluorouracil (5-FU) is used for adjuvant (postoperative) and neoadjuvant (preoperative) cytostatic therapy. Dose is determined by body

surface (mg/m2) in spite of the fact that a linear relationship between the dose and systemic clearance has not been proven so far. A good

message is kinetically guided approach for adjuvant therapy, which focuses on 5-FU pharmacokinetic monitoring followed by individual

dose adjustment. This strategy confined to 5-FU i. v. infusion was proven to be more effective in ensuring an appropriate treatment course

with minimized toxicity and optimized therapeutic outcome. The target exposure (AUC- area under the curve of plasma concentration

obtained since the infusion has been started) is defined, determining therapeutic efficacy and acceptable risks of treatment – induced

toxicity. 5-FU pharmacokinetic profiles from midcycle AUCs enable dose adjustment in later treatment cycles using a limited sampling

strategy. Midcycle AUCs reveal subjects at high risk of toxicity caused by a low drug systemic clearance. This outcome was obtained

from phase II-III studies with their selected patients but routine clinical use is made possible by the existing body of data, providing

practical guidelines for target parameters and dose adjustment charts. Neoadjuvant therapy is based on 5-FU additive contribution to

radiotherapy effects (radiochemotherapy), but there are no data informing about a relationship between the 5-FU dose/kinetics and

its effects (therapeutic/toxicity).

Keywords: 5-fluorouracil, kinetically guided individualized therapy, adjuvant therapy, neoadjuvant therapy

Zveřejněno: 20. červen 2011  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Martínková J, Hroch M, Grim J. Poznámky k inovacím v cytostatické terapii 5-fluorouracilem. Klin Farmakol Farm. 2011;25(2):87-91.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Grávalos C, García-Escobar I, García-Alfonso P, Cassinello J, Malón D, Carrato A. Adjuvant chemotherapy for stages II, III and IV of colon cancer. Clin Transl Oncol 2009; 11(8): 526-533. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Heggie GD, Sommadossi JP, Cross DS, Huster WJ, Diasio RB. Clinical pharmacokinetics of 5-fluorouracil and its metabolites in plasma, urine, and bile. Cancer Res 1987; 47(8): 2203-2206.
    3. Saif MW, Choma A, Salamone SJ, Chu E. Pharmacokinetically guided dose adjustment of 5-fluorouracil: a rational approach to improving therapeutic outcomes. J Natl Cancer Inst 2009; 101(22): 1543-1552. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Ezzeldin H, Diasio R. Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency, a pharmacogenetic syndrome associated with potentially life-threatening toxicity following 5-fluorouracil administration. Clin Colorectal Cancer 2004; 4(3): 181-189. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Gusella M, Ferrazzi E, Ferrari M, Padrini R. New limited sampling strategy for determining 5-fluorouracil area under the concentration-time curve after rapid intravenous bolus. Ther Drug Monit 2002; 24(3): 425-431. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Milano G, Chamorey AL. Clinical pharmacokinetics of 5-fluorouracil with consideration of chronopharmacokinetics. Chronobiol Int 2002; 19(1): 177-189. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Lévi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B, Focan C, Faggiuolo R, et al. Chronomodulated versus fixed-infusionrate delivery of ambulatory chemotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid (leucovorin) in patients with colorectal cancer metastases: a randomized multi-institutional trial. J Natl Cancer Inst 1994; 86(21): 1608-1617. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Fleming GF, Schilsky RL, Mick R, et al. Circadian variation of 5-fluorouracil plasma levels during continuous infusion 5-FU and leucovorin in patients with hepatic or renal dysfunction. Ann Oncol 1994; 5(Suppl 5): 236.
    9. Takimoto CH, Yee LK, Venzon DJ, Schuler B, Grollman F, Chabuk C, et al. High inter- and intrapatient variation in 5-fluorouracil plasma concentrations during a prolonged drug infusion. Clin Cancer Res 1999; 5(6): 1347-1352.
    10. Bocci G, Barbara C, Vannozzi F, Di Paolo A, Melosi A, Barsanti G, et al. A pharmacokinetic-based test to prevent severe 5-fluorouracil toxicity. Clin Pharmacol Ther 2006; 80(4): 384-395. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Capitain O, Boisdron-Celle M, Poirier AL, AbadieLacourtoisie S, Morel A, Gamelin E. The influence of fluorouracil outcome parameters on tolerance and efficacy in patients with advanced colorectal cancer. Pharmacogenomics J 2008; 8(4): 256-267. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, Punt CJ, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352(9138): 1413-1418. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Etienne MC, Chatelut E, Pivot X, Lavit M, Pujol A, Canal P, et al. Co-variables influencing 5-fluorouracil clearance during continuous venous infusion. A NONMEM analysis. Eur J Cancer. 1998; 34(1): 92-97. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Gamelin E, Boisdron-Celle M, Guérin-Meyer V, Delva R, Lortholary A, Genevieve F, et al. Correlation between uracil and dihydrouracil plasma ratio, fluorouracil (5-FU) pharmacokinetic parameters, and tolerance in patients with advanced colorectal cancer: A potential interest for predicting 5-FU toxicity and determining optimal 5-FU dosage. J Clin Oncol 1999; 17(4): 1105. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Milano G, Etienne MC, Cassuto-Viguier E, Renée N, Bousselet M, Guillot T, et al. Long-term stability of 5-fluorouracil and folinic acid admixtures. Eur J Cancer 1992; 29A(1): 129-132. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Hillcoat BL, McCulloch PB, Figueredo AT, Ehsan MH, Rosenfeld JM. Clinical response and plasma levels of 5-fluorouracil in patients with colonic cancer treated by drug infusion. Br J Cancer 1978; 38(6): 719-724. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Gamelin E, Boisdron-Celle M, Delva R, Regimbeau C, Cailleux PE, Alleaume C, et al. Long-term weekly treatment of colorectal metastatic cancer with fluorouracil and leucovorin: results of a multicentric prospective trial of fluorouracil dosage optimization by pharmacokinetic monitoring in 152 patients. J Clin Oncol 1998; 16(4): 1470-1478. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Gamelin E, Delva R, Jacob J, Merrouche Y, Raoul JL, Pezet D, et al. Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26(13): 2099-2105. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Di Paolo A, Lencioni M, Amatori F, Di Donato S, Bocci G, Orlandini C, et al. 5-fluorouracil pharmacokinetics predicts disease-free survival in patients administered adjuvant chemotherapy for colorectal cancer. Clin Cancer Res 2008; 14(9): 2749-2755. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Au JL, Rustum YM, Ledesma EJ, Mittelman A, Creaven PJ. Clinical pharmacological studies of concurrent infusion of 5-fluorouracil and thymidine in treatment of colorectal carcinomas. Cancer Res 1982; 42(7): 2930-2937.
    21. van Groeningen CJ, Pinedo HM, Heddes J, Kok RM, de Jong AP, Wattel E, et al. Pharmacokinetics of 5-fluorouracil assessed with a sensitive mass spectrometric method in patients on a dose escalation schedule. Cancer Res 1988; 48(23): 6956-6961.
    22. Trump DL, Egorin MJ, Forrest A, Willson JK, Remick S, Tutsch KD. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of fluorouracil during 72-hour continuous infusion with and without dipyridamole. J Clin Oncol 1991; 9(11): 2027-2035. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Ychou M, Duffour J, Kramar A, Debrigode C, Gourgou S, Bressolle F, et al. Individual 5-FU dose adaptation in metastatic colorectal cancer: results of a phase II study using a bimonthly pharmacokinetically intensified LV5FU2 regimen. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 52(4): 282-290. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Ychou M, Tuszinski T, Pignon JP, Bidart JM, Bellet D, Bohuon C, et al. Stomach adenocarcinomas: comparison between CA 19-9 and carcinoembryonic antigen for the diagnosis of recurrences after surgical treatment. Gastroenterol Clin Biol 1992; 16(11): 848-852. Přejít na PubMed...
    25. Thyss A, Milano G, Renée N, Vallicioni J, Schneider M, Demard F. Clinical pharmacokinetic study of 5-FU in continuous 5-day infusions for head and neck cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1986; 16(1): 64-66. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Vokes EE, Mick R, Kies MS, Dolan ME, Malone D, Athanasiadis I, et al. Pharmacodynamics of fluorouracil-based induction chemotherapy in advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 1996; 14(5): 1663-1671. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Fety R, Rolland F, Barberi-Heyob M, Hardouin A, Campion L, Conroy T, et al. Clinical impact of pharmacokinetically-guided dose adaptation of 5-fluorouracil: results from a multicentric randomized trial in patients with locally advanced head and neck carcinomas. Clin Cancer Res 1998; 4(9): 2039-2045.
    28. Chabner BA. Back to the Future for Clinical Oncology. Oncologist 1996; 1(1 & 2): I. Přejít k původnímu zdroji...
    29. Gamelin L, Capitain O, Morel A, Dumont A, Traore S, Anne le B, et al. Predictive factors of oxaliplatin neurotoxicity: the involvement of the oxalate outcome pathway. Clin Cancer Res 2007; 13(21): 6359-6368. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. de Gramont A, Vignoud J, Tournigand C, Louvet C, André T, Varette C, et al. Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1997; 33(2): 214-219. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. de Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouché O, Etienne PL, et al. Randomized trial comparing monthly lowdose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly highdose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15(2): 808-815. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18(16): 2938-2947. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Drewinko B, Yang LY. Cellular basis for the inefficacy of 5-FU in human colon carcinoma. Cancer Treat Rep 1985; 69(12): 1391-1398. Přejít na PubMed...
    34. Young AM, Daryanani S, Kerr DJ. Can pharmacokinetic monitoring improve clinical use of fluorouracil? Clin Pharmacokinet. 1999; 36(6): 391-398. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Bertino J, Gamelin G, Milano G. 5-fluorouracil drug management: pharmacokinetics and pharmacogenomics workshop meeting summary. Clin Color Cancer 2007; 3: 407-422. Přejít k původnímu zdroji...
    36. Breda M, Baratt? S. A review of analytical methods for the determination of 5-fluorouracil in biological matrices. Anal Bioanal Chem 2010; 397(3): 1191-1201. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Santini J, Milano G, Thyss A, Renee N, Viens P, Ayela P, et al. 5-FU therapeutic monitoring with dose adjustment leads to an improved therapeutic index in head and neck cancer. Br J Cancer 1989; 59(2): 287-290. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Fety R, Rolland F, Barberi-Heyob M, Merlin JL, Conroy T, Hardouin A, et al. Clinical randomized study of 5FU monitoring versus standard dose in patients with head and neck cancer: preliminary results. Anticancer Res 1994; 14(6A): 2347-2352. Přejít na PubMed...
    39. Gamelin EC, Danquechin-Dorval EM, Dumesnil YF, Maillart PJ, Goudier MJ, Burtin PC, et al. Relationship between 5-fluorouracil (5-FU) dose intensity and therapeutic response in patients with advanced colorectal cancer receiving infusional therapy containing 5-FU. Cancer 1996; 77(3): 441-451. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Yoshida T, Araki E, Iigo M, Fujii T, Yoshino M, Shimada Y, et al. Clinical significance of monitoring serum levels of 5-fluorouracil by continuous infusion in patients with advanced colonic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1990; 26(5): 352-354. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Milano G, Roman P, Khater R, Frenay M, Renee N, Namer M. Dose versus pharmacokinetics for predicting tolerance to 5-day continuous infusion of 5-FU. Int J Cancer 1988; 41(4): 537-541. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Milano G, Etienne MC, Renée N, Thyss A, Schneider M, Ramaioli A, et al. Relationship between fluorouracil systemic exposure and tumor response and patient survival. J Clin Oncol 1994; 12(6): 1291-1295. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. Beneton M, Chapet S, Blasco H, Giraudeau B, BoisdronCelle M, Deporte-Fety R, et al. Relationship between 5-fluorouracil exposure and outcome in patients receiving continuous venous infusion with or without concomitant radiotherapy. Br J Clin Pharmacol 2007; 64(5): 613-621. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Sun XN, Yang QC, Hu JB. Pre-operative radiochemotherapy of locally advanced rectal cancer. World J Gastroenterol 2003; 9(4): 717-720. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Marsh RD, Chu NM, Vauthey JN, Mendenhall WM, Lauwers GY, Bewsher C, et al. Preoperative treatment of patients with locally advanced unresectable rectal adenocarcinoma utilizing continuous chronobiologically shaped 5-fluorouracil infusion and radiation therapy. Cancer 1996; 78(2): 217-225. Přejít k původnímu zdroji...
    46. Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rödel C, Kuo LJ, et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010; 11(9): 835-844. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. Moser L, Ritz JP, Hinkelbein W, Höcht S. Adjuvant and neoadjuvant chemoradiation or radiotherapy in rectal cancer-a review focusing on open questions. Int J Colorectal Dis. 2008; 23(3): 227-236. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    48. Rödel C, Martus P, Papadoupolos T, Füzesi L, Klimpfinger M, Fietkau R, et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol. 2005; 23(34): 8688-8696. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Klinická farmakologie a farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.